147245-92-9 / 醋酸格拉替雷的制备

【背景及概述】^[1][2]

多发性硬化综合症(Multiple sclerosis，MS)在临床上是能够发生在人体的中枢神经系统中的一种自身型免疫性疾病，以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点，其发病率不仅在欧美等国家属于高发性疾病，而且在我国青壮年人群尤其是三十岁人群中也比较常见，该类疾病发病的原因一般与人体自身的免疫调节紊乱相关。

醋酸格拉替雷，英文名称为Glatirameracetate，是一种用于治疗多发性硬化症的的人工合成多肽混合物（M.M.Mouradain，Pharmacology& Therapeutics，98，245-255，2003）。醋酸格拉替雷（又称共聚物-1）是一个由丙氨酸、谷氨酸、赖氨酸和酪氨酸组成的随机聚合物。它的氨基酸摩尔比大约为0.392～0.462：0.129～0.153：0.300～0.374：0.086～0.100，平均分子量大约为4700～11000道尔顿。醋酸格拉替雷注射剂的专利权已于2014年5月24日到期，美国FDA于2015年4月16日批准首个通用名药上市，由山度士公司(Sandoz)生产。

醋酸格拉替雷为梯瓦(TEVA)公司专利产品，最初于1996年l2月20日获得FDA批准，用于在患有间歇复发型多发性硬化的患者中减少复发的频率。多发性硬化被归类为自体免疫性疾病。还已经公开了将醋酸格拉替雷用于治疗其它自体免疫疾病，炎性非自体免疫疾病，并且用于促进神经再生和/或防止或抑制继发变性，所述继发变性可以接着原发性神经系统损伤发生。此外，公开了将醋酸格拉替雷用于治疗免疫介导疾病以及与脱髓鞘作用相关的疾病.临床试验中其最常见的不良反应有注射反应（注射部位皮肤红肿痛痒等）、脸红、血管舒张、气短、胸痛等。

【适应症】^[3]

用于治疗复发型多发性硬化（MS）患者。

【规格】^[3]

注射：20 mg / mL，单剂量预充式注射器，白色柱塞

注射：40 mg / mL，单剂量预充式注射器，蓝色柱塞

【用法用量】^[3]

仅适用于皮下注射； 剂量不可互换，每日20 mg / mL，每周三次，使用前让溶液温热至室温。

【药理作用】^[3]

醋酸格拉替雷主要藉由调控多发性硬化症患者体内的免疫进程以达到治疗的目的。进入体内后，醋酸格拉替雷与免疫系统内的调控因子结合并进入中枢神经，透过一连串的免疫作用扭转多发性硬化症患者其自体免疫进程；亦即刺激有害或前发炎性的T细胞转换为有益的或抗发炎的T细胞。醋酸格拉替雷可直接作用於神经细胞损伤部位并直接减少发炎情形。这些效益都有助於减少多发性硬化症患者其复发率，以及有效降低其进一步的损伤。
【药代动力学】^[3]

在人（健康志愿者）和动物中进行的药代动力学研究中获得的结果：皮下递给药大部分患者治疗剂量局部水解。醋酸格拉替雷可以通过醋酸格拉替雷反应性抗体识别更大的醋酸格拉替雷片段。注射材料的一部分（完整或部分水解）进入淋巴循环，使其能够到达区域性淋巴结，并且一些可以完整地进入体循环。

【不良反应】^[3]

最常见不良反应（≥10％，≥安慰剂≥1.5倍）为：注射部位反应，血管扩张，皮疹，呼吸困难和胸部疼。

【注意事项】^[3]

注射后立即反应：潮红，胸痛，心悸，心动过速，焦虑，呼吸困难，喉咙收缩，和/或荨麻疹，可在注射后数秒至数分钟后发生，通常是短暂的；可能发生脂肪萎缩和皮肤坏死。

【制备】^[5][4]

方法1：一种合成醋酸格拉替雷的方法，包括如下步骤：

1）在极性非质子溶剂中，在引发剂存在下，聚合L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸-γ-苄酯、L-ε-三氟乙酰基-赖氨酸的N-甲酸酐（NCA），以形成受保护的格拉替雷；

2）将酸加入到步骤1）中形成的受保护的格拉替雷中，脱除苄基，以形成三氟乙酰基格拉替雷；

3）将1M哌啶水溶液加入到步骤2）中形成的三氟乙酰基格拉替雷中，脱除三氟乙酰基，以形成格拉替雷粗品；

4）经透析纯化获得醋酸格拉替雷

方法2：一种醋酸格拉替雷的制备方法，包括如下步骤：

S1、制备四个氨基酸NCA单体，分别为丙氨酸单体、赖氨酸单体、酪氨酸单体和谷氨酸单体；其化学式依次如下：

S2、以四个氨基酸NCA单体为原料，制备白色纸状固体Polymer-1；其化学式为：

S3、以步骤S2得到的制备白色纸状固体Polymer-1，制备白色固体Polymer-2，其化学式为：

S4、制备醋酸格拉替雷，在10L反应瓶中加入80.0g的Polymer-2、4L的水和250mL的哌啶，氩气保护，23-25℃避光搅拌反应24小时，得到浅黄色反应液；反应液过滤，选择3KDa 膜包，依次碱液、去离子水清洗膜包；将反应液通过超滤设备浓缩至700mL，加入去离子水700mL稀释，再超滤至反应液体积为700mL，循环超滤至体系的pH值为10～11；将反应浓缩液转移到1L反应瓶内，搅拌下，加入乙酸调节体系的pH值为3.0，搅拌一小时；将反应浓缩液再通过超滤设备，用去离子水洗滤，直至反应液的pH值至5.0-6.0；滤液分装，冻干，得到白色絮状固体即醋酸格拉替雷；其化学式为：

【主要参考资料】

[1] 戴荣欢；邓兴建；李国弢；颜携国；陶安进；袁建成.一种醋酸格拉替雷注射液的制备方法.CN201610513675.5，申请日2016-06-30

[2] 夏训明. 多发性硬化症药物 Copaxone 专利到期, 首批通用名药获准上市[J]. 广东药学院学报, 2015 (3): 371-371.

[3] 注射用醋酸格拉替雷说明书

[4] 李国弢；向闯南；马亚平；袁建成.一种合成醋酸格拉替雷的方法.CN201310350238.2，申请日2013-08-12

[5] 王波；万家强.一种醋酸格拉替雷的制备方法.CN201610953974.0，申请日2016-11-03