147149-98-2 / 2-三氟甲基-4-氨基吡啶的合成

背景及概述^[1]

2-三氟甲基-4-氨基吡啶是一种有机中间体，可由4,4-二甲氧基丁-2-酮和三氟乙酸乙酯为原料通过三步反应制备得到。

制备^[1]

步骤1、(Z)-6，6，6-三氟-5-羟基-1，1-二甲氧基-己-4-烯-3-酮(化合物16-A)

在室温下向经搅拌的4,4-二甲氧基丁-2-酮(47.39g)和三氟乙酸乙酯(76.54g)的混合物中滴加甲醇钠的甲醇溶液(25质量％，123mL)并继续在相同温度下搅拌6小时。然后将反应混合物冷却至10℃，并逐滴添加20％的H3PO4水溶液(150mL)直至pH～4。将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配，分离有机层。将水相用乙酸乙酯再萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈棕色油状物的(Z)-6,6,6-三氟-5-羟基-1,1-二甲氧基-己-4-烯-3-酮(16-A)(64.05g)。LCMS：227.26(M-H+)，保留时间0.53min。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.98(s,1H),4.79(t,J＝5.7Hz,1H),3.39-3.35(m,7H),2.76(d,J＝5.6Hz,2H)。

步骤2、(Z)-4-氨基-1,1,1-三氟-6,6-二甲氧基-己-3-烯-2-酮(化合物17-A)：

使用气态NH3吹扫经搅拌的(Z)-6,6,6-三氟-5-羟基-1,1-二甲氧基-己-4-烯-3-酮(16-A)(8.50g)的二噁烷溶液1小时。将容器密封并在40℃下加热8小时。然后将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到呈棕色油状物的(Z)-4-氨基-1,1,1-三氟-6,6-二甲氧基-己-3-烯-2-酮(17-A)(5.92g)。LCMS：226.28(M+H+)，保留时间0.88min。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.60(d,J＝5.8Hz,2H),3.26(s,6H),4.66(t,J＝5.8Hz,1H),5.35(s,1H),8.93(br s,1H),9.88(brs,1H)。

步骤3、2-三氟甲基-4-氨基吡啶(化合物10-A)：

向经搅拌的(Z)-4-氨基-1,1,1-三氟-6,6-二甲氧基-己-3-烯-2-酮(17-A)(4.34g)的乙腈溶液中添加NH4OAc(7.35g)然后添加乙酸(3.1mL)。将容器密封并在150℃下加热8小时。然后将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，得到呈淡黄色油状物的2-三氟甲基-4-氨基吡啶(10-A)(1.86g)。LCMS163.24(M+H+)，保留时间0.19min。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.56(br.s.,2H)6.65(dd,J＝5.6,1.96Hz,1H)6.89(d,J＝2.1Hz,1H)8.09(d,J＝5.6Hz,1H)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201780074390.9 具有含硫取代基的杀有害生物活性杂环衍生物