147127-20-6/替诺福韦的二次升级，是策略还是真正意义上的改良型新药？

近9000万的HBV感染者，定义了我国为乙肝大国；基数庞大的HBV感染，导致了我国拥有全球近一半的肝癌患者；乙肝治愈性药物临床亟需，恩替卡韦占领市场多年；“4+7”的推出，HBV患者的用药普及大幅度提高；2016年替诺福韦艾拉酚胺获批上市，被誉为“当前最优”...那么，当前最优的替诺福韦艾拉酚胺都有哪些特点？可以撼动国内乙肝治疗药物市场？

1. 药物基本信息

替诺福韦艾拉酚胺，又叫磷丙替诺福韦，原研公司为吉利德，一种核苷类逆转录酶抑制剂，是替诺福韦的前药。与替诺福韦二吡呋酯（TDF）相比，本品具有更强的抗病毒活性，能更有效的进入淋巴组织。体外实验数据显示，TAF 25mg的抗病毒作用与TDF 300mg的抗病毒作用无明显差异；同TDF比较临床均达到了非劣效性主要终点。

起初，原研公司于2001年即启动了对该化合物的开发；2004年由于“内部项目评估”，公司停掉了该项目（认为同Viread相比无优势）；再6年后改变初衷，公司宣布发现了替诺福韦艾拉酚胺（来抵抗全球对Viread的专利挑战）；2011年的医学会议上公开了2003年的研究结果；2016年11月获FDA批准上市（近10年FDA批准的唯一治疗慢性乙型肝炎的新药），商品名为Vemlidy®。

2017年欧洲肝病学会(EASL)更新《2017年欧洲肝病学会临床实践指南：HBV感染的管理》，首次将TAF与ETV、TDF并列为治疗慢性乙型肝炎的首选药物。2017年全球销售额1.22亿美元，2018年全球销售额3.21亿美元。

2. 单药/复方~进入市场

2015年，10mgTAF同150mg埃替格韦、150mg药物增强剂考西司他、200mg恩曲他滨组成复方，获FDA批准上市，用于治疗成人和体重至少25公斤儿童患者的HIV-1感染；TAF首次以药物成分进入市场。

2016年，25mgTAF同25mg利匹韦林、200mg恩曲他滨组成复方，获FDA批准上市，用于12岁以上且未接受过抗病毒治疗的HIV-1感染者。

2016年，25mgTAF同200mg恩曲他滨组成复方，用于治疗HIV-1感染的成人和青少年（≥12岁，体重≥35 kg）患者。

2016年，TAF以单药形式获FDA批准上市，用于慢性乙型肝炎成人感染者的治疗。

2018年，10 mgTAF同800 mg达芦那韦、150 mg考西司他、200 mg恩曲他滨组成复方，获FDA批准上市，用于治疗成人和青少年患者（12岁及以上，体重至少40公斤）的HIV-1感染。

2018年，25mgTAF同50 mg Bictegravir、200 mg 恩曲他滨组成复方，获FDA批准上市，批准用于治疗成人HIV-1感染。

3. 专利数据统计

吉利德作为原研公司，对替诺福韦艾拉酚胺的专利申请，分别请求保护了其通式化合物、具体化合物、盐、制备方法和联合用药组合物，对该药物形成有层次的保护。近年来全球对替诺福韦艾拉酚胺的专利申请统计，见下图。

Ø化合物专利（2001年，WO0208241A2）

专利保护了化合物替诺福韦艾拉酚胺及富马酸盐。保护范围不但包括盐、互变异构体或游离碱及其通式化合物，还包括其药物组合物和制备用于预防或治疗肿瘤或病毒性疾病的药物中的用途，其中病毒性疾病为HIV感染。中国的到期时间为2021年7月；美国到期时间为2022年5月（获得了291天延长期）。

Ø晶型专利（2012年，201280039891）

专利保护了替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐及其晶体形式、组合物和用于治疗HIV感染的用途。根据该专利申请文件记载，制备得到的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐中非对映异构杂质去除至小于起始浓度的1/10，与替诺福韦艾拉酚胺单反丁烯二酸盐相比，具有更强的杂质去除能力，并且显示出更好的化学和热力学稳定性。该专利申请的创造性在中国发生争议，在实审阶段提出其不具备创造性于2016年12月2日被专利局驳回，申请人在2017年3月提交复审请求，目前处于复审阶段。PS：同族专利在美国、欧洲、澳大利亚、日本和韩国等国家和地区均已获得授权。

Ø制备方法专利（分案号200410097845）

专利保护了替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，具体为权利要求1“一种使用烃氧基镁的方法，包括将9-（2-羟基丙基）腺嘌呤（HPA）或9-（2-羟基乙基）腺嘌呤（HEA）、烃氧基镁和被保护的对甲苯磺酰基氧基甲基膦酸酯反应。”该专利申请于2008年获得授权，专利权期限至2021年7月20日。

Ø关键中间体制备方法（申请号201280048965）

专利保护了替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的制备方法，该中间体为至少90％非对映异构体纯的化合物。该专利申请文件中提供的方法可获得较高产率，更容易操作，或使用成本和毒性更低。该专利申请于2017年获得授权。

4. 国内注册申报统计

通过同时搜索“替诺福韦艾拉酚胺”和“磷丙替诺福韦”，数据显示：原研Gilead公司已经以化药5.1类获批进口（并获得了国内优先审评）；国内药企对该品种的仿制，仅有正大天晴药业集团股份有限公司、江西青峰药业有限公司2家公司以化药3类申请了ANDA。

5. 小结

综上：替诺福韦艾拉酚胺的推出，在药效及安全性的基础上，更多的为原研公司产品线的更新换代；专利方面，晶型专利的复审让国内仿制企业看到了机会；

仿制申报，国内虽然仅有正大天晴和青峰药业两家对该品种进行了注册申报，但许多企业的产品已处于待申报状态；总的来说，替诺福韦艾拉酚胺从传统意义上讲，绝不是劣药，但能否撼动恩替卡韦在国内乙肝市场的地位，还需要很多的铺垫！

参考：

1.药智数据库

2. 专利

WO0208241A2/201280039891/200410097845/201280048965

3. CNKI数据