147118-36-3/4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇的制备方法

背景及概述^[1]

4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇是瑞舒伐他汀钙的关键中间体。瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)，化学名称为(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6(E)-庚烯酸钙，是由日本盐野义公司研究开发的新一代他汀类降血脂药物，属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅酶基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度。可用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高胆固醇血症的综合治疗。与其他的他汀类降血脂药相比，瑞舒伐他汀具有疗效确切、使用方便安全、副作用小等优点，被称为“超级他汀”。

制备^[1-3]

报道一、

向500mL三口烧瓶中加入270mL四氢呋喃、9.0g(240mmol)硼氢化钠和22.8g(60mmol)(HPLC：99.7％)嘧啶酯(II)，降温至0℃，缓慢滴加34.2g(240mmol)三氟化硼乙醚络合物，升温至60℃保温反应20h，反应完毕，冷却至室温，往反应液缓慢加入盐酸(v/v＝5％)，搅拌1.5h后，加入饱和的NaHCO3调pH＝7～8，CH2Cl2(60mL×2)萃取，分去水层，CH2Cl2层用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到浅黄色固体嘧啶醇(III) ，即4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇20.49g，收率96.7％。

报道二、

1)在氮气的保护作用下，取4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲酸甲酯10g，作为起始原料，加入甲苯50mL，得起始原料溶液，备用；

2)在氮气的保护作用下，向步骤1)所得的起始溶液中添加二硫化钠5g，常温下，滴加质量浓度为70％的红铝甲苯溶液15mL(1.5eq)，升温至35℃，反应1.5h，继续升温至45℃，反应2.5h，降温，降温至常温，得初产物；

3)向步骤2)所得的初产物中滴加质量浓度为30％的氢氧化钠溶液50mL，淬灭，搅拌15min，分层，分离，水相采用30mL甲苯萃取一次，并合并到有机溶剂相中，饱和食盐水30mL洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗产品9.4g；

4)将上述粗产品加入28.2mL甲苯中，升温80℃左右溶解，搅拌10min后，自然降至常温，析晶1h，重结晶，得白色粉末状固体8.5克，即4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇。

经过测定得，其纯度为99.5％，收率为81％。

报道三、

1.化合物5的制备

在1000mL三颈烧瓶中加入甲醇、对氟苯甲醛24.8g(0.2mol)、异丁酰乙酸甲酯28.8g (0.2mol)、尿素21g(0.35mol)、氯化亚铜0.2g(0.002mol)和1mol/L硫酸2mL，加热至78℃回 流反应9h，冰水浴下0℃搅拌2h，过滤，用冷乙醇洗3次，65℃干燥得55.3g化合物5，收率 94.5％，mp:224～225℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.18～1.23(d,6H,CH3×2),3.62(s,3H, CH3), 4.13～4.16(m,1H,CHCH3CH3),5.30(d,1H,CHNH),5.54(d,1H,CHNH), 6.86(s,1H, NH),6.99～7.02(m,2H,ArH),7.26～7.29(m,2H,ArH)。

2.化合物6的合成

向500mL三颈瓶中依次加入化合物5为55g(0.19mol)、过硫酸钾50.8g(0.19mol)，乙腈 300ml，水60ml加热至回流，搅拌5h。反应完全后，减压蒸出乙腈，再加入水300ml，用浓盐酸 调 pH值到1-2，加入乙酸乙酯300ml萃取，弃去有机相，水相用5mol/L氢氧化钠溶液中和至 中性，析出大量黄色固体，搅拌30min，抽滤，水洗，干燥得51.73g化合物6，收率95.0％。 mp: 192～193℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.27～1.42(d,6H,CH3× 2),3.23～3.26(m,1H, CHCH3CH3),3.61(s,3H,CH3),7.14～7.18(m,2H,ArH),7.60～7.65(m,2H,ArH),13.03(s,1H,OH)。

3.化合物7的合成

1000mL圆底烧瓶中加入51g(0.18mol)化合物6，碳酸钾粉末31.9g(0.23mol)，乙酸正丁 酯 340mL，对甲苯磺酰氯38g(0.2mol)，升温至45℃，搅拌30min反应完全，加入碳酸钾粉末 37.3g(0.27mol)，N-甲基甲磺酰胺25.1g(0.23mol)升温至125℃回流反应，搅拌3h，冷却至 室温，反应液倒入400mL水中，搅拌10min，分液，水层用乙酸正丁酯萃取3次，合并有机层，用 水洗2次，饱和食盐水洗2次，有机相无水Na2SO4干燥，浓缩得白色固体粗品69g，用 95％乙 醇重结晶，65℃干燥得64.6g白色固体，即为化合物7，收率94.0％，mp:128～130℃。1H-NMR (CDCl3,400MHz)δ:1.31～1.33(d,6H,CH3×2),3.20～3.23(m,1H,CHCH3CH3), 3.55(s,3H, CH3),3.61(s,3H,NCH3),3.70(s,3H,SCH3),7.14～7.18(m,2H,ArH), 7.67～7.70(m,2H, ArH)。

4.化合物I的制备

向1000mL三颈瓶中依次加入四氢呋喃600ml，化合物7为69g(0.18mol)，冰浴搅拌下，滴 加70％的红铝甲苯溶液130.68g(0.45mol)，反应完全后，加入水500ml，分层，有机相再分别 用10％Na2CO3溶液和饱和食盐水洗涤，减压浓缩有机相，得到粗品，再用乙酸乙酯/ 正庚烷 (v/v1/2)重结晶得到白色固体60.2g，收率94.2％，mp:134℃。目标化合物I的总收率为 79.5％。1H-NMR(CDCl3,400MHZ)δ:1.32～1.34(d,6H,CH3×2), 3.48(m,1H,CHCH3CH3),3.51 (s,3H,NCH3),3.52(s,3H,SCH3), 4.64(s,2H,CH2OH),7.16～7.19(m,2H,ArH),7.67～7.71 (m,2H,ArH)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201911280602.6 一种用于合成瑞舒伐他汀钙中间体制备的方法

[2] [中国发明] CN201910173042.8 一种瑞舒伐他汀钙母核的合成方法及瑞舒伐他汀钙母核

[3] [中国发明] CN201710520711.5 瑞舒伐他汀钙中间体的制