146961-77-5 / 甲磺酸阿拉曲伐沙星的制备

概述^[1]

甲磺酸阿拉曲伐沙星为氟喳诺酮类抗菌药，与早期同类药物相日本品对革兰阳性菌的抗菌活性（尤其是肺炎链球菌）作用更强。本品对多数葡萄球菌、链球菌（包括肺炎链球菌）、肠球菌、肠杆直铜绿假单胞菌、淋病奈瑟菌、厌氧菌、军团菌、支原体、衣原体部具有良好的抗菌活性。

适应证^[1]

主要用于肺炎、腹腔内感染、妇产科感染、皮肤皮肤附件感染。

制备^[2]

1)将250ml单颈圆底烧瓶装上回流冷凝器和磁搅拌棒。净化烧瓶，然后使其保持在干燥氮气下。向该烧瓶中加入(1α，5α，6α)-7-(6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯(2.50g，5.62mmol)、(1α，5α，6α)-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-丙氨酰-N-[3-[8-(2，4-二氟苯基)-6-羧基-3-氟-5，8-二氢-5-氧-1，8-萘啶-2-基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基]-L-丙氨酰胺(3.37g，5.11mmol)和100ml二氯甲烷，得到白色浆液。向反应混合物中加入4-二甲氨基吡啶(0.37g，3.07mmol)和溴-三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(2.86g，6.14mmol)后，历时30分钟缓慢加入1.8ml二异丙基乙胺(10.2mmol)。反应混合物在25-30℃下搅拌过夜，然后用薄层色谱法(MerckKieselgel60F254二氧化硅板(5×10cm)，洗脱液为氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷(1∶10∶90))确认反应完全。稠浆液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(2×20ml)，然后在25-30℃真空下干燥，得到4.63g(83％产率)去保护的中间体，是式II化合物前体。

1HNMR(CDCl3)：δ8.58(s，1H)，8.35(s，1H)，8.02(d，J＝12.7Hz，1H)，7.96(d，J＝12.5Hz，1H)，7.33(m，2)，7.05(m，6H)，6.70(m，1H)，5.24(m，1H)，4.39(q，J＝7.26Hz，1H)，4.33(q，J＝7.26Hz，2H)，4.03(q，J＝1.7Hz，1H)，3.87(m，4H)，3.55(m，4H)，2.66(s，1H)，2.40(s，1H)，1.87(m，4H)，1.41(s，9H)，and1.35(m，9H)；FABMS：m/z1086(MH+).

2)甲磺酸阿拉曲伐沙星

向去保护的中间体(4.63g，4.28mmol)在135ml1-甲基-2-吡咯烷酮中的混悬液中加入甲磺酸(1.4ml)和水(3.1ml)。反应混合物在80-85℃下加热15分钟后形成溶液，额外在80-85℃下加热48-58小时后则基本上反应完全。溶液冷却至室温，缓慢加入270ml二氯甲烷。所得浆液在室温下搅拌2天，然后过滤。固体在减压下干燥，得到4.0g粗产物。颗粒状固体用研钵和研棒研磨，然后与160ml二氯甲烷制浆。浆液在室温下搅拌24小时后，固体过滤，然后风干，得到式II化合物的甲磺酸盐(3.20g，75％产率)。1HNMR(DMSO-d6)：δ9.98(d，1H)，8.79(s，1H)，8.51(s，1H)，8.45(d，1H)，8.16(d，1H)，8.03(d，J＝12.6Hz，1H)，7.92(d，J＝12.9Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.61(m，2H)，7.33(m，2H)，4.18(q，J＝6.85Hz，1H)，3.77(q，J＝7.06Hz，1H)，3.60(m，8H)，2.54(s，1H)，2.34(s，1H)，2.27(s，3H)，1.92(s，2H)，1.72(s，2H)，1.28(d，J＝6.85Hz，3H)，and1.17(d，J＝7.06Hz，3H)；FABMS：m/z957

(M-CH3SO3H).

主要参考资料

[1] 卫生学大辞典

[2] CN201110450821.1一种供注射用的甲磺酸阿拉曲伐沙星药物组合物