146464-95-1 / 普拉曲沙——首个治疗PTCL的药物

【概述】

普拉曲沙( pralatrexate)，化学名为10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤，商品名为Folotyn。该药是由Allos公司开发的孤儿药物，于2009年被FDA批准上市。普拉曲沙是首个用于治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL）的二氢叶酸还原酶抑制剂。在美国，PTCL被确定为罕见性疾病，每年约有9500名患者，而其在亚洲国家有更高的发病率。在临床上，普拉曲沙对患者复发性或者难以治愈的外周T细胞淋巴瘤患者的治疗有着非常重要的意义。

【简介】

普拉曲沙( Pralatrexate)作为抗肿瘤新药，是首个治疗PTCL的药物。文献报道普拉曲沙为新型靶向叶酸制剂，能优先在癌细胞集聚，单用可治疗复发性和顽固性PTCL，它不仅能完全抑制二氢叶酸还原酶( DHFR)，还可竞争性地抑制叶酰聚谷氨酰合成酶的聚麸胺作用，阻断胸腺嘧啶及其他依赖单碳转移的生物分子的合成，通过干扰DNA的合成，促使肿瘤细胞死亡，达到治疗作用。目前国外临床专家已开始将普拉曲沙用于PTCL的治疗，但国内应用仍属于临床试验阶段。

【合成路线】

参考相关文献，以4-甲氧甲酰基苯乙酸甲酯为起始原料，经 2 步烃化反应得到中间体 5，再经水解、脱羧、酰化、水解等反应制得目标化合物1。其中，对工艺做了如下改进：1) 在中间体 6 和目标化合物 1 的制备过程中，以甲醇取代高沸点、高毒试剂乙二醇单甲醚作为反应溶剂，简化了后处理过程，降低了溶剂对人与环境的危害；2) 由于中间体 7 在常规溶剂中的溶解度极低，无法对其进行纯化，导致目标产物纯度低，因而将中间体 7 转化为钾盐( 8) 后，利用纯净水进行重结晶，得到的中间体 8 再与 L-谷氨酸二甲酯盐酸盐进行缩合反应，减少了中间体 9 制备的时间，并易于终产品的纯化。整条路线避免柱色谱分离，提高了反应总收率，简化了工艺操作。合成路线见路线 1。

普拉曲沙是一种在常规溶剂中溶解度极低的类白色固体，高温易变质，重结晶方法不适用于其纯化。本条工艺路线通过对各步中间体的纯化，终产物在常规溶剂中打浆即可获得高纯度的目标化合物。整个工艺具有操作简便、环境友好、收率高等优点，合成路线总收率为10.4% (以4-甲氧甲酰基苯乙酸甲酯计)，液相纯度为99.5% 。既适应于放大量生产，又降低了成本，具有很好的工业化前景。

【护理】

用药前护理，完善各项检查：治疗前常规检查肝肾功能、血常规、血糖、尿糖正常，B 超胰腺正常。补充维生素：患者在第一次使用普拉曲沙前应提前补充叶酸和维生素B12。

静脉注射部位护理：建立安全的静脉通路，严格按医嘱执行 选取前臂适当部位给予外周静脉留置针穿刺，给药前确认穿刺成功、回血良好、输液通畅。普拉曲沙注射液于给药前遵医嘱准确抽吸所需剂量，并由给药护士在3min内慢速静脉推注，给药前后接输液管静脉滴注生理盐水冲洗，以减少药物对血管的刺激。

【参考文献】

[1]冯莉霞,贺瑾.普拉曲沙用于治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤的观察护理[J].护士进修杂志,2017,32(21):1973-1974.

[2]刘春池,罗昌群,吴穹,白长林,赵冬梅,程卯生.普拉曲沙合成工艺研究[J].中国药物化学杂志,2016,26(04):303-306.