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1458-01-1 / 3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的应用举例

背景及概述[1-2]

3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯是一种医药中间体,有文献报道其可用于制备ENaC抑制剂和用于治疗囊性纤维化的化合物。

3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的应用举例

应用[1-2]

应用一、

3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯可用于制备具有下述苯并二唑鎓的化合物。6-卤代-3,5-二氨基吡嗪或6-取代的-3-氨基吡嗪的替代结构的化合物也具有ENaC阻断活性,并且与已知化合物相比可能具有有益性质,特别是与ADME(吸收、排泄、分布和代谢)相关的性质。ENaC在肾、直肠、角膜、汗腺与呼吸上皮中表达,其中其形成低传导通道(~4pS),针对Na+的选择性是针对K+的约10倍(Kellenberger 2002)。在通道中的功能缺失和获得的突变会引起人类的疾病,包括I型假性醛固酮减少症(PHA1)(一种盐消耗疾病)(Chang等人,1996),和Liddles综合征(一种与盐滞留和高血压有关的疾病)(Botero-Velez等人,1994)。特别注意在肺生理学上,在ENaC功能缺失突变的PHA1患者中观察到气道粘膜纤毛清除(MCC)速率高于正常健康群体,通常快3-4倍(Kerem等人,1999)。此外,这些患者的上气道似乎是“湿的”,与正常相比具有额外的水合作用。这些观察进一步支持了ENaC在人类气道中调节水合作用的显著角色,以及通过加强MCC和先天防御可以传递在气道中阻断ENaC的治疗益处。

3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的应用举例

应用二、

3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯可用于制备具有下述结构的用于治疗囊性纤维化的化合物。囊性纤维化(CF)是一种遗传病,其影响了全世界大约70,000人。其特征在于引起 肺中粘液积聚的缺陷的囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)。CFTR和上皮钠通道(ENaC)负责 维持内衬于肺上皮的气道表面液体(ASL)的适当水合。当CFTR功能受损时,ENaC的净作用可 以使ASL脱水,从而产生又浓又粘的粘液,该粘液难以去除,并且导致慢性感染和炎症。

3,5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的应用举例

参考文献

[1] [中国发明] CN201780084165.3 作为ENaC抑制剂的苯并二唑鎓化合物

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201480048333.X 用于治疗囊性纤维化的化合物