1445-73-4 / N-甲基-4-哌啶酮的应用

【概述】

N-甲基-4-哌啶酮是一种重要的医药中间，由于其羰基具有较高的反应活性,甲基具有一些特殊的药理作用且与其它烷基相比基团较小更易结合其它药学功能基团,在药物合成中具有广泛的应用,如:止痛药哌吡唑酮、哮喘药酮替芬,5-羟色胺对抗剂苯噻啶,抗过敏药二苯拉林、赛庚定、阿扎他定、哌海茶碱、美海屈林、马来酸哌吡庚啶、巴米品等。也被广泛用于螺杂环农药等的合成。

【制备方法】

1.以N－甲基－4－哌啶醇为原料，在自制的铜基（CuO/ZnO/Al2O3/Zr2O3/CeO2）催化剂上，催化脱氢制备N－甲基－4－哌啶酮。 操作方法：称取一定质量的Cu(NO3)2?3H2O，Zr(NO3)4?5H2O，Zn(NO3)2?6H2O，Al(NO3)2?9H2O和Ce(NO3)3?6H2O，在去离子水中配制成一定浓度的混合溶液，在75℃左右下持续高速搅拌，将一定浓度的Na2CO3溶液缓慢滴加入上述混合溶液中，至金属离子完全沉淀（ph＝7.5）为止。所得沉淀物经离心、洗涤后在120℃干燥24h，然后在马弗炉中于430℃下焙烧3.0h，成型待用。

2.以丙烯酸甲酯和甲胺气为原料，经过 Michael 加成、Dieckmann 环合、脱羧反应合成 N-甲基-4-哌啶酮。

操作方法:

（1）N,N-双（β-丙烯酸甲酯）甲胺（Ⅱ）的合成 在250mL的四口反应瓶中加入180g（2.09mol）丙烯酸甲酯(含阻聚剂)。启动搅拌，减量法通入干燥的一甲胺气，控制气体流速为3.0~3.5g/h，温度控制在30~35℃，通入一甲胺气35g（1.13mol），通气结束后，保温反应2h。常压蒸馏丙烯酸甲酯，当温度达到90℃时，进行减压蒸馏，收集产品得产品195g(Ⅱ)，收率为92%。

（2）N-甲基-4-哌啶酮(Ⅰ)的合成 500mL四口反应瓶装上搅拌及蒸馏装置，加入120g（134mL）甲苯。搅拌下加入固体甲醇钠16g（0.30mol），升温到70℃，加入60g（Ⅰ）(0.3mol)。继续升温反应，当温度达到105℃停止升温，反应2h，环合反应结束。在反应过程中会有甲醇和甲苯蒸出。降温至0℃，加入18%盐酸250mL，温度控制在10~15℃，测pH=1，静止分层。用40mL浓盐酸再萃取一次甲苯层，合并盐酸层，升温回流反应5h，脱羧反应结束，采用TLC分析叛定反应终点。降温至室温，滴入40%氢氧化钠溶液，调pH=12~13，然后用二氯甲烷进行萃取，分3次萃取，二氯甲烷用量分别为150,100,50mL。合并二氯甲烷提取液，先常压蒸出二氯甲烷，然后减压蒸馏（20mmHg），收集65~75℃的馏份，得产品21.4g(Ⅰ)，收率为64%。

图1为N-甲基-4-哌啶酮的合成路线

【应用】　

在药物合成中具有广泛的应用,如:止痛药哌吡唑酮、哮喘药酮替芬,5-羟色胺对抗剂苯噻啶,抗过敏药二苯拉林、赛庚定、阿扎他定、哌海茶碱、美海屈林、马来酸哌吡庚啶、巴米品等。也被广泛用于螺杂环农药等的合成。

1.合成中间体N-甲基-4-哌啶基甲醛 N-甲基-4-哌啶基甲醛是合成杂环化合物的重要中间体,尤其是合成螺杂环化合物在生产医药、农药等活性化合物中得到广泛应用。

2.直接作为中间体合成一些药物

（1）合成具有抗组胺、抗胆碱及镇痛作用的抗过敏药物美海屈林(Mebhvdrolin)。

（2）合成抗过敏性皮肤病药物巴米品(Bamipine)。

3.新药研究

（1）合成MR-C受体兴奋剂，主要用于治疗过度肥胖、糖尿病、男女性功能障碍等疾病。

（2）合成能够阻止炎症细胞分裂的化合物，可作为消炎药使用。

（3）合成一系列如下所示的哌啶衍生物，它们可以作为中间体用于合成抗血管紧张肽原酶肾素高血压蛋白原酶类药物。

4.其他 除了以上所述的应用之外，还研发出了一些抗菌素、抗癌药物、及治疗过度肥胖症、糖尿症等方面的药物。

【主要参考资料】

[1]吴彦彬,宋国全,闫广学,吴正岭.N-甲基-4-哌啶酮制备工艺及其催化剂性能研究[J].精细与专用化学品,2018,26(04):46-49.

[2]丁敬敏,陈绘如,陈升,张文雯,陈闻起.合成N-甲基-4-哌啶酮的新工艺[J].化工中间体,2008(09):21-24.

[3]陈绘如. N-甲基-4-哌啶类化合物的合成研究[D].东南大学,2006.

[4]朱占海,王新海.N-甲基-4-哌啶酮的合成[J].当代化工,2012,41(08):776-777.