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手性催化和手性合成一直以来都是药物合成领域的研究热点，脯氨醇类化合物就是一类重要的手性试剂，可以用于羰基的不对称还原、羰基α位不对称烷基化以及羧酸的手性拆分。其中，二苯基脯氨醇常与硼类化合物复合，形成CBS催化剂，广泛应用于不对称合成领域中手性配体与手性中间体的合成，具有巨大的市场潜力。(R)-(-)-2-[羟基(二苯基)甲基]-1-甲基吡咯烷英文名称：(R)-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)diphenylmethanol，中文别名：a,a-二苯基-N-甲基-D-脯氨醇，CAS号：144119-12-0，分子式：C18H21NO，分子量：267.365。
关于二苯基脯氨醇的合成方法，在国内外有很多文献报道，但是都要先后保护氨基和羧基，操作较为繁琐，或者使用原料毒性较大的光气甲苯溶液同时保护氨基和羧基。这些报道都停留在实验室合成阶段，关于其适用于工业化生产的具体工艺在国内外均未见报道。现以脯氨酸为原料，以毒性较小、操作方便的固体光气为氨基羧基保护剂，以四氢呋喃做溶剂，再经格氏试剂反应，最后水解制得目的产物[1]。反应方程式如下。
![(R)-(-)-2-[羟基(二苯基)甲基]-1-甲基吡咯烷的制备](https://cdn.shjning.com/newimg/20222877889956863.png)
图1 (R)-(-)-2-[羟基(二苯基)甲基]-1-甲基吡咯烷合成路线图
20g脯氨酸(0.174mol)、18g三光气(0.061mol)与250mL无水四氢呋喃，加入到反应瓶中，室温搅拌，2～3h后，反应体系澄清，TLC点板(茚三酮显色)跟踪反应，确保脯氨酸反应完全。将该反应液冷却到0℃，滴加适量三乙胺，控制温度在0～5℃，TLC点板跟踪反应，待反应完全，过滤除去三乙基氯化铵，得脯氨酸-N-羧酸内酐溶液。将脯氨酸-N-羧酸内酐溶液在低温下滴入适量的溴化镁格式试剂四氢呋喃溶液中，控制温度在－5～5℃，滴加完后室温搅拌，反应完全后用1M浓硫酸淬灭格式试剂，过滤生成的硫酸镁，滤液浓缩一半，析出二苯基脯氨醇硫酸盐。产物用1mol/L的NaOH溶液和四氢呋喃的1∶1混合液溶解后，甲苯萃洗三次，收集甲苯层，干燥甲苯层，挥去溶剂，得二苯基脯氨醇的白色固体产物，在室温下，将二苯基脯氨醇、锌粉、磷酸二氢钠加入到圆底烧瓶中，加入水和甲醛水溶液，室温下反应20小时。反应结束后过滤，加入甲醇与滤液共同旋蒸后得白色固体(R)-(-)-2-[羟基(二苯基)甲基]-1-甲基吡咯烷。
该反应，条件很温和，在室温时就能反应，而且反应终点很好判断，原料脯氨酸不溶于四氢呋喃，所以一开始反应体系浑浊，产物N-酰氯脯氨酸溶于四氢呋喃，当体系由浑浊变澄清即可判定反应完全。实验发现，反应温度在10～40℃，该反应皆能发生，而且转化率都很高，接近100%，但是不同的温度下，反应完全所需要的时间不同。这可能是因为三光气的活性很强，极容易与脯氨酸上的氨基反应。为放大到工业化生产，从降低设备成本和操作成本考虑，选取室温作为该反应的温度条件。
在第一步反应中，生成了与产物相同当量的盐酸在反应体系中没有除去，考虑到工业化生产要降低设备成本和操作成本，所以第一步反应的产物没有提纯，直接进行下面一步反应。实验考察了三乙胺的用量，反应温度，反应时间对合成脯氨酸-N-羧酸内酐收率的影响。实验发现，当n(三乙胺):n(脯氨酸)＜1.5时，脯氨酸-N-羧酸内酐收率为0，也就是说没有产物生成，这可能是因为三乙胺优先与反应体系中的盐酸和少量过量的三光气反应了;当n(三乙胺)∶n(脯氨酸)=2.5时，产物收率最高，为95%;当n(三乙胺)∶n(脯氨酸)＞2.5时，产物收率会明显降低。有文献报道，脯氨酸-N-羧酸内酐在碱性条件下，易发生聚合反应，所以三乙胺过量，可能导致脯氨酸-N-羧酸内酐开环聚合，从而使产率降低。由于滴加三乙胺时，反应体系会放热，所以滴加三乙胺时控制反应温度为0～5℃，实验发现当反应温度高于40℃时，产物收率明显降低，推测，高温也能使脯氨酸-N-羧酸内酐发生聚合。跟踪反应，发现，当n(三乙胺)∶n(脯氨酸)=2.5，滴加三乙胺时控制反应温度为0～5℃，滴完后继续室温搅拌，5小时反应完全。
用色质联用跟踪实验，发现该步反应有很多副产物，而且反应条件对收率影响比较明显，结合初步实验结果，采用响应面优化法，考察较为合适的物料比、反应温度和反应时间对产物收率的影响，从反应机理上分析，格式试剂的用量对这个反应确实至关重要。格式试剂在反应中主要有三个作用:①将原料脯氨酸上羧基的碳氧双键变成两个苯基;②破坏内酸酐键;③脱掉对脯氨酸氨基的保护。如果格式试剂用量不足，就无法同时起到这三个作用，最终导致产率降低。而且反应过程中，不能保证绝对无水无氧无二氧化碳，所以格式试剂必须过量。从实验结果上分析，n(格式试剂)∶n(脯氨酸)=6时，产率最高。反应时间对产率也有一定的影响，虽然格式试剂很活泼，但是要完全反应，还是需要一定时间的，所以从实验结果上分析，随着时间的延长，产率逐步提高，当反应时间超过6h后，反应时间延长，产率几乎不变。
找到了一条二苯基脯氨醇的合成路线，并确定了其最佳工艺条件为:n(三光气)∶n(脯氨酸)=0.35，室温反应，生成N-酰氯脯氨酸，可以通过目测体系的澄清度简易判断该步反应的终点;n(三乙胺)∶n(脯氨酸)=2.5，滴加三乙胺温度为0～5℃，室温反应5h生成脯氨酸-N-羧酸内酐;n(格式试剂)∶n(脯氨酸)=6，反应时间为6h，反应温度为－5℃时生成二苯基脯氨醇产率最高。该反应路线步骤简短、条件温和、产率高，本文的研究为二苯基脯氨醇的工业化生产奠定实验基础。
[1]Hoogenraad M，Klaus G M，Elders N，et al．Oxazaborolidine media-ted asymmetric ketone reduction: prediction of enantiomeric excess based on cataly ststructure．Tetrahedron: Asymmetry，2004;15(3):519-523