143527-70-2 / 多烯紫杉醇侧链的制备

背景及概述^[1]

紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒和广谱的抗癌药，尤其对妇科肿瘤疗效更为显著，因此是目前临床上使用量增长最快的化疗药物。对紫杉醇C13侧链略加改造(即把侧链的苯甲酰基改为叔丁氧基羰基)后就得到多烯紫杉醇侧链。将得到的紫杉醇和多烯紫杉醇侧链再与巴卡亭III偶合，就分别得到抗癌药紫杉醇和多烯紫杉醇。

制备^[1]

1、连二醇4的合成

在250mL圆底烧瓶中加入丙酮-水(v/v＝9∶1)100mL，OsO₄(51μL ,0.02mmol)OsO₄甲苯溶液(100mg/mL)和配体5.2mg(0.01mmol)，搅拌10min，加入N-氧-4-甲基吗啉(NMO)1.35g(10mmol)，肉桂酸乙酯1.76g(10mmol)，0℃下搅拌24h。加固体Na₂SO₃ 3.5g(过量)，缓慢升至室温，继续搅拌45min。过滤，减压蒸去滤液中的丙酮，残留物用30mLCH₂Cl₂溶解，无水Na₂SO₄干燥，过滤，将滤液减压浓缩至三分之一，加乙醚使配体完全沉淀，过滤，回收配体0.47g，回收率92％。减压蒸去滤液中的乙醚，得连二醇粗产品，用溶剂洗去杂质，得纯品2.00g，产率95％，光学纯度99％ee。[α]_D＝+6.6°(c1.0，EtOH)。

2、(2R，3R)-3-苯基-2，3-环氧丙酸甲酯5的合成

在圆底烧瓶中加入2.10g(10mmol)连二醇4，15mLCH₂Cl₂，20mg吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS)和1.5mL原甲酸三乙酯，室温搅拌20min。蒸去溶剂，残余物用CH₂Cl₂溶解，搅拌下滴加乙酰溴90μL，室温继续搅拌30min。蒸去溶剂，剩余的黄色油状物用35mLMeOH溶解，加入1.8g无水K₂CO₃，室温搅拌1.5h。直接将反应液倒入70mL饱和的NH₄Cl溶液中，然后用CH₂Cl₂萃取(50mL×3)，合并萃取取液，蒸去溶剂，得黄色油状物1.63g，收率85％。¹HNMR：3.67(3H，s，CH3)，3.75(1H，d，j＝7.5Hz，OC*-H)，4.45(1H，d，＝8.5Hz，OC*H)，7.19-7.37(m，5H，Ar-H)。

3、(2R，3S)-2-羟基-3-叠氮基-3-苯基丙酸甲酯6的合成

在圆底烧瓶中加入1.92g(10mmol)环氧化合物5，3.23gNaN₃，8mL甲酸乙酯和45mL甲醇-水(体积比8∶1)溶液，50℃反应40h。减压蒸去甲醇，水层用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并萃取液，无水MgSO₄干燥，蒸干溶剂，得淡黄色油状物2.23g，收率为95％。¹HNMR：3.80(1H，d，j＝7.0，N3C*H)，3.67(3H，s，CH3)，4.14(1H，br，OH)，4.50(1H，d，j＝8.7，OC*H)，7.12-7.32(5H，m，Ar-H)。

4、(2R，3S)-(-)-N-(叔丁氧基羰基)-3-苯基异丝氨酸甲酯2(多烯紫杉醇侧链)的合成

219mg质量分数为10％的Pd-C溶于4.4mL的乙酸乙酯中，再将溶于16mL乙酸乙酯中的2.35g(10mmol)叠氮化合物6和2.62g(12mmol)二叔丁基二碳酸酯[(Boc)₂O]在H₂保护下加入反应瓶中，在H₂氛围下室温反应48h。过滤，减压蒸去溶剂，得白色固体，重结晶得白色针状晶体2.87g，收率90％。m.p.128.0～129.0℃，[α]D＝+6.9°(c1.0，CHCl₃)，m.p.124℃，[α]_D＝+6.3°(c1.0，CHCl₃)]。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：¹HNMR1.32(t，3H)，1.40(s，9H)，3.15(s，1H)，3.82(s，1H)，4.30(q，2H)，4.42(s，1H)，5.22(d，1H，J＝9.0Hz)，5.39(d，1H，J＝8.5Hz)，7.28～7.37(m，5H)。

主要参考资料

[1][中国发明,中国发明授权]CN200710017550.4可回收和重复使用的金鸡纳生物碱衍生物配体在合成紫杉醇和多烯紫杉醇侧链中的应用