14255-87-9 / 帕苯咪唑的制备方法

背景及概述^[1]

帕苯咪唑（5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯)，是广谱高效的驱虫药，它针对隐藏管状线虫、旋形线虫、猪蛔虫、血矛线虫、圆线虫、消化道线虫、胃毛圆线虫、细颈线虫、喉结线虫和羊肠线虫等高度有效。

制备^[1]

包括乙酰化、硝化、水解、还原、成环五个反应步骤，以对正丁基苯胺为原料，先用醋酐乙酰化，再用硝酸硝化，将产物倒入冰水混合物中，析出固体，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥得到4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺；再将所述的干燥产物用氢氧化钾溶液水解，再用4mol/L～5mol/L盐酸调节pH至6～7，然后减压浓缩，将残余用乙醚萃取，收集有机相，浓缩得到4-正丁基-2-硝基苯胺；将制得的4-正丁基-2-硝基苯胺用甲醇作溶剂，加入钯碳作催化剂，抽滤，滤液浓缩得到4-正丁基邻苯二胺，再以甲醇作溶剂，乙酸作氨基成盐剂，氰氨基甲酸甲酯作闭环剂制得5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯（帕苯咪唑）。

具体步骤如下：

在250mL带有温度计及搅拌装置的四口烧瓶中，加入30.81g(0.3021mol)醋酐(精制无水)及少量浓硫酸，控制温度在50℃左右，向其中滴加15.0g(0.1007mol)对正丁基苯胺，保持45～50℃反应约1h后将反应液冷却，然后将其倒入大量的冰水混合物中，有白色晶体析出，用NaCO3溶液洗至中性，抽滤，干燥得粗品。再用正庚烷重结晶制得对正丁基乙酰苯胺16.62g，收率为87.0％。熔点：104℃～105℃。

在150mL带有温度计及搅拌装置地四口烧瓶中，加入3.8g(0.0199mol)对正丁基乙酰苯胺及8.12g(0.0796mol)醋酐(精制无水)，控制温度在30℃～35℃，向其中滴加6.27g(0.0995mol)65％HNO3，滴加完毕后降温至0℃～5℃反应约40min，将反应液倒入大量的冰水混合物中，有黄色晶体析出，用水洗至中性，抽滤，干燥得粗品。再用80％的乙醇重结晶得4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺3.81g，收率为81.0％。熔点：72℃～74℃。HPLC测得含量为：99.5％，IR(KBr，υ/cm-1)：3361.5(NH)，1701.0(C＝O)，1578.0～1334.1(C-NO2)。MS(m/Z，％)：236.1(M+，12.41)，194.1(49.19)，151.5(100)，145.1(47.39)。1HNMR(CDCl3)，δ：0.94(t，3H，-CH3)，1.37&1.63(m，4H，-(CH2)2)，2.65(t，2H，CH2-Ar)，2.28(s，3H，O＝C-CH3)，7.46&8.65(m，3H，Ar-H)，10.21(s，1H，-NH)。

在100mL带有温度计及搅拌装置的四口烧瓶中加入4.0g(0.0169mol)4-正丁基-2-硝基乙酰苯胺和4.1mL5.0mol/LKOH溶液，加热至回流，反应0.5h。反应结束后，将反应液冷却至15℃以下，用4mol/l的盐酸将反应液pH调至6～7。浓缩，向将残余中依次加入30mL水，20mL饱和氯化钠溶液，30mL无水乙醚，收集有机相，再用饱和氯化钠溶液洗涤。浓缩有机相，最后用无水硫酸钠干燥，得到暗红色油状物2.75g，收率为83.9％。IR(KBr，υ/cm-1)：3383.5，3508.5(NH2)，1572.0～1345.1(C-NO2)，MS(m/Z，％)：194.2(M+)。1HNMR(CDCl3)，δ：0.92(t，3H，-CH3)，1.32&1.55(m，4H，-(CH2)2)，2.52(t，2H，CH2-Ar)，6.75&7.90(m，3H，Ar-H)，5.98(s，2H，-NH2)。

在150mL带有温度计及搅拌装置的四口烧瓶中加入2.0g(0.0169mol)4-正丁基-2-硝基苯胺和80mL无水甲醇，再加入0.2g5％的钯碳，控制温度在20～30℃反应8h，抽滤，收集滤液，浓缩，有紫色固体析出2.46g，收率88.7％。熔点：36～38℃，MS(m/Z，％)：164.9(M+)，1HNMR(CDCl3)，δ：0.93(t，3H，-CH3)，1.18&1.77(m，4H，-(CH2)4)，2.66(t，2H，Ar-CH2)，3.43(s，4H，-NH2)，6.77&7.05(m，3H，Ar-H)。

在250mL带有温度计及搅拌装置的四口烧瓶中加入4.0g(0.0244mol)4-正丁基邻苯二胺，70mL无水甲醇及10mL乙酸，在40℃反应1h，再加入26.8g(0.0268mol)10％氰氨基甲酸甲酯，回流反应4h，停止反应，冷却，有固体析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶，得到白色固体帕苯咪唑1.99g，收率33.1％。熔点：217～222℃，MS(m/Z，％)：247.9(M+)，1HNMR(CDCl3)，δ：0.90(t，3H，-CH3)，1.31(q，2H，-CH2-)，1.62(t，2H，-CH2-)，2.70(t，2H，-CH2-Ar)，3.97(s，3H，-OOCH3)，7.05(d，1H，Ar-H)，7.26(d，1H，Ar-H)，7.35(d，1H，Ar-H)，11.75&11.90(s，2H，-NH)。

参考文献

[1][中国发明]CN200810019623.8制备5-正丁基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯的方法