141567-53-5 / 2-甲基-4-恶唑甲醇的制备方法

背景及概述^[1]

2-甲基-4-恶唑甲醇是一种有机中间体，可由丝氨酸甲酯盐酸盐作为起始原料制备得到。

制备方法^[1]

步骤1

在0-5℃下，将甲醇钠（25％w / w甲醇溶液，1.65mL，7.20mmol）加入到甲醇（50mL）的二氯甲烷（450mL）溶液中。 5分钟后，加入氯乙腈（50mL，790mmol），将溶液在0-5℃下搅拌1.5小时。在0-5℃下加入丝氨酸甲酯盐酸盐（99.0g，636mmol），将所得浆液温热至室温并搅拌18小时。加入水（200mL），将混合物搅拌10分钟以确保所有固体已溶解，然后分离水层和有机层。将有机层用水（200mL）洗涤，然后在大气压下蒸馏浓缩，得到150mL的残余体积。加入新鲜的二氯甲烷（500mL），将溶液温热至30℃。在2小时内加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（95mL，635mmol），同时保持反应的内部温度在30℃。加完后，将反应混合物冷却至室温，加入HCl（200mL; 2M;水溶液）。然后用水（200mL）洗涤有机层。

通过在大气压下蒸馏浓缩有机层，留下300mL的残余体积。加入庚烷（400mL），并通过在大气压下蒸馏浓缩溶液，留下300mL的残余体积。加入庚烷（100mL），将溶液冷却至45℃，然后加入甲酯2的种子以诱导结晶。将所得浆液冷却至0-5℃并老化2小时。过滤浆液，滤饼用冷庚烷洗涤，然后干燥，得到甲酯2 即2-甲基恶唑-4-羧酸甲酯，产率69％Mp = 48℃; ¹ H NMR（400MHz，CDCl ₃）δ8.16（s，1H），3.91（s，3H），2.52（s，3H）; ¹³C NMR（100MHz，CDCl₃）δ162.2,161.6,143.7,133.1,51.9,13.7; IR（neat cm^-1）1732,1585; LRMS（CI + ve）m/z 142（M++ H）。

步骤2

2-甲基-4-恶唑甲醇的制备。将甲酯2（500g，3.55mol）悬浮在乙醚（7.7L）中并冷却至-5℃。加入氢化铝锂溶液（1.0M，在四氢呋喃中，2.13L，2.13mol），同时保持温度在-5℃。 1小时后，加入水（81mL），然后加入NaOH（81mL; 15％w / v;水溶液）和另外的水（242mL）。加入硫酸钠（1.02kg），将所得悬浮液温热至室温。过滤浆液，滤饼用二氯甲烷（3×2.5L）洗涤。合并滤液和洗涤液，然后浓缩至干，得到2-甲基恶唑-4-甲醇，为灰白色固体（280g）。如果需要，可以从庚烷中重结晶醇。产率70％，¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ7.48（s，1H），5.00（br s，1H），4.53（s，2H），2.43 （s，3 H）; ¹³C NMR（100MHz，CDCl₃）δ162.2,140.3,134.9,55.8,13.7; IR（neat cm^-1）3212,1578; LRMS（CI + ve）m/z 114（M + + H）。

主要参考资料

[1] Benoit G E , Carey J S , Chapman A M , et al. Large-Scale Preparation of 2-Methyloxazole-4-carboxaldehyde[J]. ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, 2008, 12(1):88-95.