138112-76-2 / 阿戈美拉汀的合成路线

阿戈美拉汀，化学名称为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺。阿戈美拉汀是一种5-HT2C受体的拮抗剂，使其在中枢神经系统具备活性，尤其对严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病的治疗具有较好的疗效。下面是其合成路线的介绍。

Route 1：

此合成路线是以（7-甲氧基-1-萘基）乙酸为起始物料，先与氯化亚砜反应得到酰氯，后与羟胺反应得到酰胺，然后通过氢化铝锂还原得到（7-甲氧基-1-萘基）乙基胺，最后与乙酰氯缩合得到阿戈美拉汀。

需要指明的是，无取代的酰胺（7-甲氧基-1-萘基）乙酰胺可以通过三氟乙酸酐脱水得到萘基乙腈，再通过雷尼镍/氢气还原得到（7-甲氧基-1-萘基）乙基胺也可以作为一种合成路线的选择方案。

Route 2：

该合成路线以7-甲氧基-1-四氢萘酮为起始物料，在甲苯、庚酸溶剂回流下与氰基乙酸发生缩合反应得到（7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基）乙腈，然后在5%钯碳、甲苯和甲基丙烯酸烯丙酯中回流得到（7-甲氧基-1-萘基）乙腈，然后通过雷尼镍/H2将氰基还原为伯胺，最后与乙酸酐缩合得到目标产物阿戈美拉汀。

阿戈美拉汀合成路线的难点在于（7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基）乙腈的合成，大多数文献报道7-甲氧基-1-四氢萘酮与乙腈缩合时，会得到外型和内型一组异构体，其中外型（exo）占大部分，内型（endo）占小部分，然而内型才是合成阿戈美拉汀的重要中间体，上述Route 2用氰基乙酸替代乙腈，并加入少量催化剂可以克服该缺点，使该步反应选择性地得到内型，其反应收率达90%，产物化学纯度达99%。

参考文献

[1] P-D,Sophie.E,Mohamed.Bioorganic Medicinal Chemistry.2008.16,8839-8348.

[2] J-C 苏维，I 冈萨雷斯布兰科. CN 101041629 B. 阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型及其药物组合物.

来源：原料药合成路线汇总