13739-02-1 / 双醋瑞因的合成方法

背景技术

双醋瑞因，又名二乙酰大黄酸，英文名：Diacerein，化学名称：4，5_ 二乙酰氧-9，10-二氧-9，10-二氢-2-蒽羧酸，为橙黄色长针晶，是骨关节炎IL-I的首要抑制剂，对于治疗骨关节炎等相关疾病引起的疼痛和骨关节障碍有限制疗效。

现有双醋瑞因的合成方法包括全合成方法和半合成方法，全合成方法主要以3-硝基邻苯二甲酸酐和间甲酚为主要原料，经过傅克、还原、缩合和重氮化反应制备中间体大黄酚，然后进过乙酰化和氧化制备得到双醋瑞因，如CN 1789229Α中所述。该工艺路线长，各步反应操作复杂，总收率低，工业化生产困难。

半合成方法的路线，一种是以芦荟素为原料，用醋酐酰化得乙酰芦荟素，再用铬试剂氧化制备得到双醋瑞因；或者以芦荟大黄素为原料，经醋酐乙酰化制得三乙酰芦荟大黄素，再用铬试剂氧化制备双醋瑞因。这两种方法都用到了铬试剂，铬试剂是一种强烈的致癌试剂，对人体和环境的污染严重。另一种是以大黄酸为起始原料，经醋酐酰化制备双醋瑞因，该方法存在原料价格高，而且醋酐是一种国家管制的易制毒化学品。

合成方法

本发明所提供的双醋瑞因的新合成方法，具体可按如下步骤进行：在500mL四口烧瓶中加入DMAC、混酐甲苯溶液，控温35. 0〜45. (TC分批加入大黄酸26. 9g，然后控制温度35. 0〜45. (TC滴加TEA，滴加完毕保温3. 0〜3. 5小时，抽滤、洗涤、干燥、得双醋瑞因三乙胺盐。其中大黄酸、DMAC、混酐、三乙胺的质量比为1 :1〜10 ：1. 00〜1. 20 ： 1.10〜1. 50。

在IL四口烧瓶中投入538〜807ml纯化水和上述所得双醋瑞因三乙胺盐，升温至40. 1〜50. (TC搅拌溶解后加入2.1g的活性炭，并保温搅拌半小时，过滤到1000ml的四口烧瓶中，用25. 1〜27. 5g的纯化水洗涤，滤液降温到25. 1〜30. (TC，控温25. 1〜30. (TC滴加精制盐酸调pH至1. 5〜4.1。滴完保温搅拌半小时，然后降温到5. 0〜10. (TC保温搅拌2小时。保温完毕，抽滤、洗涤。滤饼控制温度50〜80°C、真空度> 1. 08MPa干燥20〜21小时，出料得双醋瑞因。

本发明的反应原理如下所示的反应式：

注明：上述反应式中TEA为三乙胺；DMAC为N，N- 二甲基乙酰胺。

与现有技术相比，本发明采用乙酸甲磺酸酐的混酐作为酰化试剂，较醋酐更易反应，且避免使用铬等重金属，大大降低了环境污染和产品中有害金属离子残留，因此产品纯度高；其次，通过先制备得到双醋瑞因三乙胺盐，再经酸游离得到双醋瑞因，避免其他方法采用有机溶剂精制粗品，减少了有机溶剂的使用，且所得产品收率高。