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吡美莫司 (商品名:爱宁达) 是子囊霉素大环内酰胺衍生物, 属于新型的局部非甾体免疫抑制剂, 其通过抑制钙调神经磷酸酶 (calcineurin) 的活性, 进而抑制T细胞活性和各种细胞因子的产生。与外用糖皮质激素相比, 疗效更好, 无皮肤萎缩的不良反应。与同类的他克莫司相比, 亲脂性高, 与皮肤有更强的亲和力。目前吡美莫司乳膏 (1%) 已用于湿疹、皮炎、白癜风、脂溢性皮炎等多种免疫性、炎症性皮肤病, 临床证据显示具有良好的效果。
1 作用机制
吡美莫司的作用靶细胞主要是T淋巴细胞。吡美莫司首先与胞内FK结合蛋白 (FK binding protein-12) 结合形成复合物 (drug-immunophilin complex) , 该复合物可抑制钙调磷酸酶 (protein phosphatase calcineurin) 的活化, 使神经钙蛋白去磷酸化受阻, 从而阻断活化T细胞核因子 (nuclear factor of activated T cells, NF-ATc) 去磷酸化及其细胞核转位, 干扰基因转录的主要核因子NF-AT的组装, 最终抑制白介素2 (IL-2) 、白介素2受体、 (IL-2R) 、干扰素γ (IFN-γ) 等炎症因子的基因转录, 这样在细胞发育早期抑制T淋巴细胞的活性, 抑制了机体的细胞免疫。高浓度的吡美莫司还可抑制T淋巴细胞增殖甚至抑制外源性IL-2对T淋巴细胞的活化作用[1-2]。此外, 吡美莫司还可抑制前炎症介质肥大细胞释放, 如组胺、5-羟色胺、β-氨基己糖苷酯酶等, 从而发挥非T细胞介导的抗炎作用[3]。吡美莫司可以上调角质形成细胞的防御表达如诱导转化生长因子 (TGF-β) 表达, 从而在特应性皮炎及脂溢性皮炎等皮肤病的治疗中起到维持和改善表皮屏障功能作用[4]。吡美莫司尚具有负向调节Toll样受体 (toll-like receptor, TLR) 信号通路的作用, 体外实验显示吡美莫司能促进人类角质细胞中抗微生物肽的表达[5]。与糖皮质激素的多靶向作用不同, 吡美莫司不会影响成纤维细胞、内皮细胞以及胶原蛋合成, 所以不会导致皮肤萎缩和毛细血管扩张。
2 药代动力学
吡美莫司药代动力学具有2个特点:高亲脂性 (分布系数值:吡美莫司为6.99, 他克莫司6.09, 糖皮质激素4.34~5.6) 和大分子量 (吡美莫司810u, 他克莫司822u, 糖皮质激素<500u) 。体外与皮肤蛋白结合力研究显示, 吡美莫司结合力约高于他克莫司3倍。由于大分子量, 吡美莫司穿入、渗透完整皮肤受到限制, 因此药物绝大部分通过角质层蓄积在表皮和真皮之间, 进一步渗透进入血液循环导致系统性吸收的药量极少。外用1%吡美莫司乳膏封包治疗中等至严重程度特应性皮炎, 晚上封包用药连续9d, 84%患者血药浓度低于0.5ng/m L, 另外一项研究显示:长期外用吡美莫司非封包用药, 2次/d治疗中等至严重特应性皮炎, 6~12个月。测定血药浓度范围为0.1~1.94ng/m L, 未发现有药物蓄积。检测曲线下面积 (AUC) :封包治疗最高值为AUC 0~24h 41.4 ng.h/m L, 略高于非封包治疗AUC 0~24h 37.6ng.h/m L, 但无统计学差异。AUC均值吡美莫司低于他克莫司[6-7]。毒理学、药代动力学研究显示:外用吡美莫司超过30倍最大推荐人体用量, 长期大面积使用可造成淋巴组织增生性改变[8]。
3 不良反应和安全性
吡美莫司最常见的不良反应是局部用药反应, 但仅在早期有暂时的轻度刺激, 如烧灼感、红斑及瘙痒等, 局部不良反应持续24~72h, 被迫中止治疗占极少数 (3~4%) 。造成烧灼感或刺激的原因是吡美莫司使传入神经末梢释放P物质和降钙素基因相关肽 (calcitonin gene-related peptide) , 这些神经肽进而与肥大细胞受体结合引发反应。个别报道外用1%吡美莫司乳膏治疗面部脂溢性皮炎和特应性皮炎, 诱发酒渣样皮炎, 发病机理包括毛囊蠕形螨生长过度以及药物具有血管作用的性质。消除并发症方法为:停止用药, 米诺环素50mg, 2次/d, 服用1周[4]。
德国一项研究表明[8], 外用吡美莫司软膏治疗特应性皮炎 (atopic dermatitis, AD) 5年, 未发生长期外用糖皮质激素所致如皮肤萎缩、毛细血管扩张、酒渣鼻等类似的不良反应。吡美莫司具有T淋巴细胞选择性作用, 与糖皮质激素多重靶向作用比较, 前者不影响成纤维细胞和内皮细胞, 所以不会发生皮肤萎缩及毛细血管扩张。吡美莫司与对照组比较发生细菌性皮肤感染没有明显差异, 预防接种 (风疹、麻疹、白喉、破伤风) 的特应性皮炎患儿 (23个月内) 接受吡美莫司长期治疗, 在1年内抗体效价及免疫反应的检测显示血清阳性患儿 (84%~94%) 与未经吡美莫司治疗者在相同范围, 说明药物不会干扰先前接种诱导的T细胞和B细胞的免疫反应。外用吡美莫司没有光毒性及光过敏反应的报道[8]。目前尚无吡美莫司能增加皮肤癌风险的证据, 也没有观察到与药物相关的恶性肿瘤[9]。外用吡美莫司联合模拟日光照射 (Simulated solar radiation) 或联合UVA照射无毛豚鼠, 结果显示:吡美莫司不会增加损伤DNA的形成, 不会促进光致癌作用[10]。外用吡美莫司具有大分子量、高亲脂性、以及不饱和状态与表皮蛋白结合的潜力使其透皮吸收进入血循环的药物浓度持续较低, 不会发生全身免疫抑制[11-12]。
4 临床应用
美国FDA批准使用1%吡美莫司乳膏的适应症为2岁以上无免疫抑制的轻度至中度AD, 湿疹患者, 可作为二线药物, 短期和非持续治疗[2]。德国特应性皮炎治疗指南指出:当不适合外用激素或预期长期治疗过程可能导致不可避免的副作用时, 可以外用钙调磷酸酶抑制剂 (包括他克莫司、吡美莫司) , 对于敏感区域 (如面部, 曲侧间擦部位、头皮) 可作为为一线药物, 优于糖皮质激素, 且吡美莫司耐受性较佳[8]。
4.1 特应性皮炎
1%吡美莫司乳膏, 2次/d, 6个月至3年外用 (6个月总量控制在60g) 于轻度至中度儿童病人安全、有效, 类同于激素治疗效果。局部1支药膏 (15g) 皮疹即可改善[13]。特别对敏感部位 (如面部、颈、间擦部位) AD儿童不适合外用激素的区域, 持续26周显示出良好的耐受性, 安全有效[14]。吡美莫可有效防止AD复发, 2次/d, 复发率为9.9%, 1次/d, 复发率为14.7%, 疗效持续16周。AD为慢性复发性疾病, 建议急性AD可2次/d用药, 随后1次/d用药预防复发。也可长期间断用药[15]。该药与外用激素 (氟体卡松) 联合用药可以作为替代方法治疗重度AD。与单用激素比较, 联合用药明显改善面部皮疹并延长了AD的缓解期[16]。
4.2 脂溢性皮炎
吡美莫司治疗中度、重度脂溢性皮炎2周, 85%病人皮损完全消除, 在治疗第9天即已出现红斑、鳞屑及瘙痒明显改善, 同时对伴随的色素减退有改善作用[5]。个例报道外用激素 (氢化可的松) 和酮康唑疗效不佳的脂溢性皮炎, 外用吡美莫司6~14周皮疹消除或明显改善。使用该药治疗复发率与外用激素比较明显减少, 复发者再次以吡美莫司治疗仍可达到短期治愈, 长期缓解的效果。吡美莫司尚可与抗真菌药物和糖皮质激素交替使用, 能减少相关副作用的发生。1%吡美莫司乳膏和0.03%他克莫司乳膏比较, 前者配方较佳, 局部耐受性较好, 更适合儿童及面部使用[17]。
4.3 白癜风
1%吡美莫司乳膏与窄谱中波紫外线联合治疗面部白癜风, 复色效果优于外用氯倍他索软膏[18]。吡美莫司联合激发二聚体激光 (excited dimer excimer laser) 治疗儿童白癜风患者, 疗效优于单用激光[19]。吡美莫司外用治疗白癜风约2个月见效, 广泛复色约需6个月, 封包疗法可提高疗效, 但他克莫司疗效优于吡美莫司[20]。
4.4 酒渣鼻
吡美莫司可有效治疗激素诱发的酒渣鼻 (steroid-induced rosacea) [21], 但治疗丘疹脓疱型酒渣鼻疗效不如甲硝唑乳膏[22]。
4.5 口腔扁平苔藓
口腔扁平苔藓发病机理为自身反应性细胞毒性CD8+T细胞诱导基底层角质形成细胞凋亡所致。使用吡美莫司可以避免其他药物长期使用的副作用。封包 (用纱布垫) 治疗口腔糜烂型扁平苔藓4~6周, 明显改善症状和体征, 病人耐受性较好, 没有明显的副作用, 黏膜封包用药以及溃疡损害可增加药物的吸收。检测全血细胞计数 (CBC) 和血尿素氮 (BUN) 、血糖、电解质均在正常范围表明无内脏损害[23]。
4.6 浆细胞性唇炎
浆细胞性唇炎是一种非特异性炎症性疾病。病理表现为慢性细胞浸润, 细胞成分几乎为成熟的浆细胞, 弥漫分布于真皮上层。吡美莫司治疗对激素治疗抵抗或激素导致的萎缩性浆细胞性唇炎2~4周有效。他克莫司治疗效果优于吡美莫司, 但吡美莫司耐受性较好, 二者均可作为该病的一线治疗[24]。
4.7 外阴皮肤病
外阴皮肤病特征为T淋巴细胞活性及增殖异常。激素治疗至少3个月才能控制炎症病程, 不可避免发生副作用。吡美莫司作为免疫抑制剂阻断T淋巴细胞增生及其炎症因子的释放, 促进皮肤天然宿主防御。体外实验显示能增加角质形成细胞抗微生物肽的表达, 促进细胞杀菌力。临床可作为有效的二线用药用于肛周和生殖器萎缩性苔藓、生殖器扁平苔藓、外阴慢性单纯性苔藓及相关瘙痒性皮肤病。局部刺激限制了药物的应用, 但吡美莫司耐受性优于他克莫司, 原因是他克莫司软膏配方中含蜂巢蜡胶 (propolis) 和蜂蜡 (beewax) , 容易引发局部刺激。因为生殖器萎缩性苔藓和会阴扁平苔藓均能增加鳞癌的风险, 长期用药的安全性值得注意, 同时宜在病人要求下使用为宜[25]。
4.8 其他
除了上述常见的适应症, 目前已报道用吡美莫司乳膏治疗的皮肤病包括
(1) 面部及曲侧银屑病 (inverse or flexural psoriasis) ;
(2) 口周皮炎;
(3) 慢性光化性皮炎、单纯糠疹、瘢痕疙瘩性痤疮、疥疮结节、会阴慢性单纯苔藓、白塞氏病、线状苔藓、黏液水肿性苔藓、面部肉芽肿、环状肉芽肿, 远心性环状红斑、毛发红糠疹、坏疽性脓皮病、网状红斑性黏蛋白病, 持久性发疹性斑状毛细血管扩张、皮肤淋巴细胞浸润 (Jessner-Kanof Syndrome) 、移植物抗宿主病 (GVHD) 等[26];
(4) SCLE和SLE皮疹, 但对DLE治疗反应欠佳[27-28]。
5 小结
吡美莫司对于治疗AD有显著突破, 可以减少或避免长期应用糖皮质激素的副作用。吡美莫司与糖皮质激素交替、联合用药常用于AD急性发作, 规则或间断用药则可减少AD复发。当治疗敏感部位, 如面部、间擦部位, 特别是长期治疗病情难以控制区域时, 吡美莫司应为考虑为首选治疗。1%吡美莫司乳膏对于敏感部位或儿童可作为一线用药, 优于他克莫司及糖皮质激素。该药尚可有效用于治疗脂溢性皮炎、白癜风、激素皮炎、口周皮炎、曲侧银屑病、口腔扁平苔藓, 生殖器扁平苔藓, 萎缩性苔藓, 皮肤红斑狼疮等疾病皮肤损害。丰富创新治疗, 避免不适当使用, 对不同疾病选择最佳治疗方案, 完善吡美莫司治疗学理论实验依据及作用机理, 是未来研究的方向。
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