1364663-27-3 / 4，6-二溴烟酸甲酯的应用

概述^[1]

4，6-二溴烟酸甲酯为酯类有机物，可用作医药合成中间体。

制备^[1]

4，6-二溴吡啶-3-甲酸甲基酯(4，6-二溴烟酸甲酯):将4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲基酯(5.0g，24.3mmol)悬浮在溴化氢(33％，在乙酸中，24mL)中。将反应容器密封并加热至60°C保持4小时。将反应冷却至室温并用H2O稀释。将所得固体过滤，用H2O洗涤。然后将固体悬浮在H2O中并用氢氧化钠水溶液碱化。将所得水溶液用EtOAc(3次)萃取。将所得有机层合并，经硫酸钠干燥，并浓缩，提供4，6-二溴吡啶-3-甲酸甲基酯(4，6-二溴烟酸甲酯)。ES/MS:296.182(M+H<+>)。

应用^[1]

4，6-二溴烟酸甲酯可用作医药合成中间体，如制备(R)-6-溴-4-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺:向4，6-二溴吡啶-3-甲酸甲基酯(4，6-二溴烟酸甲酯)(7.16g，24.3mmol)在乙腈(125mL)和H2O(3mL)中的溶液添加异丙胺(15.3mL，177mmol)。将反应容器密封并加热至80°C保持2小时。将所得溶液冷却至室温并浓缩至干。将所得油状物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，以提供6-溴-4-(异丙基氨基)吡啶-3-甲酸甲基酯。向6-溴-4-氯吡啶-3-甲酸甲基酯(15g，59.89mmol)在甲醇(240mL)中的溶液添加在水(68mL)中的氢氧化锂(2.93g，119.77mmol)。将溶液加热至43°C过夜并随后冷却至室温。添加盐酸水溶液(1M，120mL)并将挥发物真空除去。将所得浆料过滤并用H2O洗涤，提供6-溴-4-氯吡啶-3-甲酸。向6-溴-4-氯吡啶-3-甲酸(3g，12.69mmol)在DMF(42mL)中的溶液添加HATU(6.27g，16.49mmol)、(R)-4-氨基-3-氟-2-甲基丁-2-醇盐酸盐(2.4g，15.23mmol)，和N，N-二异丙基乙基胺(5.62ml，32.26mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜并随后用乙酸乙酯稀释。将有机溶液用饱和氯化锂水溶液(3次)洗涤，然后经硫酸钠干燥，并浓缩。将残留物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷)，以提供(R)-6-溴-4-氯-N-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺。

主要参考资料

[1]CN201880012452.8吡咯并[1，2-b]哒嗪衍生物