136434-34-9/盐酸度洛西汀的药理作用

【背景及概述】^[1][2]

根据世界卫生组织(WHO)发表的(2001年度世界卫生报告》，抑郁症目前已成为世界第4大疾患，到2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第2大疾病，抑郁症问题正成为-个严重问题。因此。开发疗效确切、安全性高的抗抑郁药逐渐成为研发热点。-般认为抑郁症与脑内经递质的异常有关，最主要的有5-羟基色胺(5-HT)、乙酰胆碱以及儿茶酚胺类（包括多巴胺、去甲肾上腺素以及肾上腺素）。而盐酸度洛西汀作为-种重要的抗抑郁药物，特别是由于其是-种5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。因而更受关注。

盐酸度洛西汀(Duloxetine hydrochloride)，商品名为Cymbalta，化学名为(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐，别名有Duloxetine，LY 248686，LY-264453，Yentreve等。盐酸度洛西汀CAS号136434-34-9，度洛西汀单体CAS号1 16539-59-4。度洛西汀由美国Eli Lilly公司研制。2002年9月美国FDA批准用于成人重度抑郁症的治疗，2004年8月在美国上市，2004年8月和9月分别被欧盟和美国FDA批准用于妇女中度至重度应激性尿失禁和成人糖尿病继发的外周神经疼的治疗。

【适应症】^[3]

用于治疗重型抑郁症、糖尿病周围神经痛以及女性中至重度应激性尿失禁。

【规格】^[3]

片剂/胶囊：20mg，30mg，40mg，60mg

【用法用量】^[3]

口服。推荐剂量为每日40rag(Et服1次或Et服2次。每次20mg)或每日60mg(日服1次或2次，每次30mg)，饭前饭后服用均可。必要时每日最高剂量为120mg(日服2次，每次60mg)。

【药理作用及作用机制】 ^[3]

盐酸度洛西汀抗抑郁作用的机理被认为是提高了中枢神经系统的5-羟色胺能和去甲肾上腺素能的活性。临床前研究显示盐酸度洛西汀能有效抑制5-羟色胺和去甲肾上腺索的再摄取，而且对多巴胺的再摄取具有低的亲和性。在体外，盐酸度洛西汀与多巴胺能、肾上腺素能、胆碱能或组胺能受体无有意义的亲和性。这些受体的药理活性被假设与多种抗胆碱能和镇静作用有关。盐酸度洛西汀既是中枢也是外围作用的药物，在动物模型中有明确的抗抑郁活性，在人体实验有止痛作用。尽管在急毒研究中高剂量组出现抽搐现象，盐酸度洛西汀显示出致惊厥作用；在小鼠试验中，没有增强由戊四唑引起的惊厥，并减少了电惊厥的灵敏度。盐酸度洛西汀没有明显影响QTC间期，尽管不能完全排除潜在的心脏毒性，但在临床前没有迹象显示这-问题。盐酸度洛西汀使动物如大鼠、小鼠、狗食量减少。

【药代动力学】^[3]

吸收和分布：口服本品吸收良好。药物开始吸收的时间约滞后2h，-般给药6h后，药物浓度达最大值。食物不影响本品的Cmax，但延迟浓度达峰时间，从6h延至10h，并轻微减少吸收程度(AUC)，约1O％。晚上服药与早问服药相比，药物吸收延迟3h，本品的表观分布容积约减少三分之-。平均表观分布容积约1640L。度洛西汀与人血浆内的蛋白有很好的结合率，主要与自蛋白和a-糖蛋白结合。对度洛西汀和其它蛋白结合率高的药物之间的相互作用未做充分评价。本品与血浆蛋白的结合不受肾或肝功能不全的影响。

代谢和排泄：盐酸度洛西汀在健康志愿者体内研究表明，口服后被广泛的代谢，其代谢产物大部分在尿中排泄，小部分从粪便中排泄，代谢产物主要是4-羟基度洛汀葡萄苷酸、6-羟基-5-甲氧基度洛西汀硫酸盐、4，6-二羟基度洛西汀。盐酸度洛西汀的消除半衰期约12h（范围是8～17h），在治疗范围内其药代动力学与剂量成比例。给药3天血药浓度达稳态。本品消除主要通过肝脏代谢，与两种P450同工酶CYP2D6和CYP1A2有关。

【不良反应】^[2]

与传统的抗抑郁药物相比，盐酸度洛西汀起效迅速，可显著缓解抑郁伴随的身体及精神不适，也可用于治疗压力性尿失禁与糖尿病周围神经病性疼痛。其常见的不良反应为恶心、失眠、头痛、嗜睡、头晕、便秘、出汗增多、焦虑、腹泻和疲劳，FDA提示用药有导致临床症状恶化和自杀的危险性，有能使舒张压和收缩压升高的危险；所以有心肌梗死和不稳定冠心病患者慎用，严重肾功能不全患者和肝功能不全患者等慎用。

【禁忌】^[3]

对本品或辅料过敏者；服用单胺氧化酶抑制剂的患者；肝功能不全患者：在临床试验中，度洛西汀有使瞳孔放大的作用，因此应避免用于有不可控性窄角青光眼患者。本品不能与严重的肾病患者（肌酐清除<30mL·min）服用；本品不能与氟伏沙明，环丙沙星或依诺沙星即CYP1A2抑制剂联合使用，因为其可以提高度洛西汀的血药浓度。

【药物相互作用】^[3]

可能会影响本品的药物（建议不要联合应用）：

1. CYPI~ 抑制剂：氟伏沙明与度洛西汀合用时，会使其最大血药物浓度增大为原来的2．5倍，喹诺酮类药物也有类似的作用。

2. CYP2D6抑制剂：CYP2D6抑制剂是度洛西汀的代谢产物，联合应用CYI~D6抑制剂会使本品的血药浓度升高。服用帕罗西汀20mg会使同时服用的40mg度洛西汀的血药浓度增加60％，氟西汀、奎尼丁等CYP2D6抑制剂也有类似作用。服用盐酸度洛西汀和被CYP2D6广泛代谢的药物时（包括-些三环类抗抑郁药，例如去甲替林、阿米替林和米帕明，酚噻嗪类，抗心律不齐药如氟卡安），治疗指数减少。与三环类抑郁药物合用，三环类药物的剂量也应减少，不应与甲硫达嗪合用。

3. 其他：与酒精间隔几小时用以使其相互避开浓度的峰值。度洛西汀有中枢副作用，因此，与作用于中枢神经系统的药物合用时谨慎。

​【合成】^[2][5]

路线l：该路线是最原始的Eli Lilly合成路线 ：以2-乙酰噻吩为起始原料，与 IV-二甲胺盐酸盐（或者肛甲基苄胺盐酸盐）、多聚甲醛在乙醇溶液中进行Mannich反应，还原所得的酮为醇，并用拆分剂进行拆分，醚化，得到IV-甲基度洛西汀，最后去甲基，得到度洛西汀。技术比较成熟，比较适合工业化生产。反应式如下：

路线2：以IV-甲基苄胺代替二甲胺进行反应，主要优点在于苄基更容易离去。从而使最后去甲基/苄基的收率更高，故虽然IV-甲基苄胺价格比二甲胺更高。但该路线最终产品成本反而会更低。反应式如下：

【主要参考资料】

[1] 蒋祖林. 盐酸度洛西汀的合成研究进展 (待续).化工生產與技術, 2009, 16.4: 51-55.

[2] 王岳鸿, 张晓友, 宋铁兵, 李士峰, & 王浩. (2007). 盐酸度洛西汀临床研究近况.黑龙江医药科学,30(6), 39-40.

[3] 雷旭伟; 梁铁美. 抗抑郁药物——盐酸度洛西汀.海峡药学, 2008, 20.4: 93-94.