136310-64-0 / 二（2-噻吩基）乙醇酸东莨菪酯的合成

【背景及概述】^[1][2]

噻托溴铵为特异选择性的抗胆碱药物，于2001年11月在荷兰获准上市，适用于慢 性阻塞性肺病（COPD）的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿，伴随性呼吸困难的维持治 疗及急性发作的预防。噻托溴铵是目前唯一一个长效、高选择性M3受体阻滞剂，每日吸入一 次即可对COPD患者达到良好的治疗效果，作为COPD诊治指南推荐的一线维持药物，噻托溴 铵具有广泛的治疗、研究前景。目前噻托溴铵的合成方法主要以2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯或其类似化合物和东莨菪醇为起始物料合成。二（2-噻吩基）乙醇酸东莨菪酯化学式C₁₈H₁₉NO₄S₂。分子量377.47800。沸点542.3ºC at 760 mmHg，密度1.48 g/cm³，闪点281.7ºC，折射率1.687，蒸气压1.37E-12mmHg at 25°C。如果吸入，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。对保护施救者的忠告如下：将患者转移到安全的场所，咨询医生，如果条件允许请出示此化学品安全技术说明书给到现场的医生看。若泄露，小量泄漏尽可能将泄漏液体收集在可密闭的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并转移至安全场所，禁止冲入下水道；若大量泄漏，构筑围堤或挖坑收容，封闭排水管道，用泡沫覆盖，抑制蒸发，用防爆泵转移至槽车或专用收集器内，回收或运至废物处理场所处置。

【合成】^[2]

二（2-噻吩基）乙醇酸东莨菪酯的合成方法：

方法1：一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是以 路易斯酸为催化剂，东莨菪醇和2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯在有机溶剂中、50～120℃条 件下搅拌反应得到2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，所述有机溶剂选自非醇、非羧酸类、 非酯类有机溶剂中的一种或多种。

所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是所述的路易斯酸选自三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、四氯化钛、三氟化硼乙醚或四异丙 基氧基钛。所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特征是当所述的路易斯酸选自三氯化铝、氯化锌或三氯化铁时，路易斯酸以硅藻土为载体。所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特 征是所述的非醇类、非羧酸类、非酯类有机溶剂选自4-6个碳的醚、N,N-二甲基甲酰胺、3-4 个碳的酮、1-2碳的氯代烷、乙腈、二甲基亚砜或6-8个碳的烷烃。所述的所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方 法，其特征是所述的非醇类、非羧酸类、非酯类有机溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、 丙酮、乙腈、二甲基亚砜、异丙醚、正己烷、环己烷、正庚烷、异辛烷、正辛烷、甲苯、苯或氯仿。

所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特 征是所述溶剂选自正己烷/乙腈、环己烷/乙腈、正庚烷/乙腈、异辛烷/乙腈或者正辛烷/乙 腈混合溶剂，所述混合溶剂中烷烃与乙腈的体积比为20:1至10:1。

所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特 征是反应温度为65～70℃。所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特 征是在反应体系中加入4A分子筛。所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特 征是制备得到的2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯粗品利用乙腈精制得纯品。所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特 征是在惰性气氛下反应。所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的 制备方法，其特征是惰性气为氮气。所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特 征是东莨菪醇和2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯的摩尔比为1：1～1.2，东莨菪醇与路易斯酸 的摩尔比为1：0.5～1，在惰性气氛下反应，反应结束后用二氯甲烷稀释，过滤，浓缩，再用乙 腈稀释，脱色、过滤、浓缩后得2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯粗品，乙腈精制得纯品。所述的一种噻托溴铵中间体2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的制备方法，其特 征是以路易斯酸为催化剂，东莨菪醇和2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯在有机溶剂中-5至5 ℃搅拌，在0～10℃下搅拌0-2小时，再在50～120℃条件下搅拌反应得到2,2-二(2-噻吩基) 乙醇酸东莨菪酯，所述有机溶剂选自非醇、非羧酸类、非酯类有机溶剂中的一种或多种。

方法2：用托品醇为原料合成2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸托品酯，然后通过环氧化反应生成2,2-二 (2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯：

方法3：将东莨菪醇转化为季铵盐，然后与2,2-二(2-噻吩 基)乙醇酸甲酯于极性溶剂中(优选DMF)，在碱的作用下得到2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯：

【应用】^[2]

二（2-噻吩基）乙醇酸东莨菪酯主要用于合成噻托溴铵，如将东莨菪醇与2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯进行酯交换反应以形成2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，最后再与溴甲烷进行季铵盐化反应得到无水噻托溴铵；还可以通过2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯与东莨菪醇在金属钠或甲醇钠存在下于甲苯溶剂或是无溶剂的熔融状态下制得：

【主要参考资料】

[1] 陈红, 李来生, 方奕珊, 等. HPLC 法测定二 (2-噻吩基) 乙醇酸东莨菪酯和 2, 2-二噻吩基乙醇酸甲酯的含量[J]. 南昌大学学报: 理科版, 2011, 35(5): 447-449.

[2] 李强;韩昆颖. 一种噻托溴铵中间体的制备方法. CN201310483524.6，申请日 2013-10-16