135065-76-8 / N-叔丁氧羰基-(S)-2-吗啉甲醇的制备方法

背景及概述^[1]

N-叔丁氧羰基-(S)-2-吗啉甲醇是一种手性N-取代-2-吗啉甲醇。手性N-取代-2-吗啉甲醇是合成许多药物的关键中间体，如indeloxazine， reboxetine，viloxazine等

制备^[1-2]

报道一、

在0℃，向(S)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-甲酸(2.50g，10.8mmol)在THF(25mL)中 的溶液中滴加硼烷(1M，20mL)，持续15min。加入后，将该反应混合物温热至室温并搅拌2小 时。在0℃，将该反应混合物用MeOH/AcOH(9:1，10mL)淬灭。然后将该混合物浓缩并将残余物 倾倒至35mL水和35mL EtOAc中。将有机层用饱和Na2CO3(30mL)水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并 浓缩，得到N-叔丁氧羰基-(S)-2-吗啉甲醇(2.6g，100％)，其为无色油。LCMS：118[M-100+H]+。tR＝1.96分钟。1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ3.84-3.91(m，3H)，3.49-3.68(m，4H)，2.70-2.97(m， 2H)，2.03(t，1H)，1.45(s，9H)。

报道二、

(1)R-1-氯-3-((2-羟乙基)氨基)-2-丙醇(R-II)的合成

将1公斤R-环氧氯丙烷、1公斤乙醇胺，5L无水乙醇加入到10L三口瓶中， 加热到50℃反应过夜，旋干溶剂，得产品R-1-氯-3-((2-羟乙基)氨基)-2-丙 醇(R-II)2公斤，收率100％。

(2)R-N-叔丁氧羰基-1-氯-3-((2-羟乙基)氨基)-2-丙醇(R-III)的合成

将2公斤R-1-氯-3-((2-羟乙基)氨基)-2-丙醇(R-II)溶于10L无水甲 醇中，加入二碳酸二叔丁酯1.78公斤，搅拌过夜，旋掉无水甲醇得产品R-N-叔 丁氧羰基-1-氯-3-((2-羟乙基)氨基)-2-丙醇(R-III)4.15公斤，收率100％。

(3) N-叔丁氧羰基-(S)-2-吗啉甲醇(I)的合成

50L反应釜中，将4.15公斤R-N-叔丁氧羰基-1-氯-3-((2-羟乙基)氨基) -2-丙醇(R-III)溶于20L无水乙醇，加入乙醇钠11.1公斤，搅拌2小时，浓缩 除掉乙醇，加入20L乙酸乙酯和20L水分层，水层再用2×10L乙酸乙酯萃取， 合并乙酸乙酯层，用5L饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得S-N- 叔丁氧羰基-2-吗啉甲醇(I)和R-N-叔丁氧羰基-6-羟基-1，4-氧代氮杂烷(IV) 混合物3公斤。混合物经【JOC2008,3662】报道的提纯方法提纯得N-叔丁氧羰基-(S)-2-吗啉甲醇(I)1.56公斤白色固体，收率44％。

产物表征数据如下：mp61～64℃；旋光+20.6(c0.2，CHCl3)；1H NMR(399.76 MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H)，2.19(brs，1H)，2.64-2.79(m，1H)，2.82—2.99(m，1H)， 3.42-3.60(m，3H)，3.60-3.67(m，1H)，3.73-3.94(m，3H)。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201580006361.X 化合物

[2] [中国发明] CN201410101240.0 一种制备手性N-取代-2-吗啉甲醇类化合物的方法