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硫酸氢氯吡格雷(商品名：波利维，Plavix)是由法国Sanofi-Aventis公司于1986年研发的抗血小板凝聚类药物，它通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合而不可逆地抑制血小板聚集，减少血管中血栓形成。该药临床疗效显著、副作用少、耐受性高，逐渐替代阿司匹林和噻氯匹定，已成为治疗血栓性疾病的一线药物。
硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel hydrogen sulfate)是一种具有不可逆抑制血小 板聚集的噻吩并吡啶化合物，其作用机理是通过阻止二磷酸腺苷与血小板受体相结合，从而减少凝集的血小板的数量。因此，硫酸氢氯吡格雷临床上用于抗血栓，抑制血小板聚集，适用于有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者，该药可减少动脉粥样 硬化事件(如心肌梗塞、中风和血管性死亡)的发生率，是一种临床很有价值的药物。目前，国内外临床上使用的通常是硫酸氢氯吡格雷片剂。
由于硫酸氢氯吡格雷具有广阔的市场前景，吸引了医药界的广泛重视。目前已有大量的 文献报道硫酸氢氯吡格雷的合成及晶型，但关于杂质控制方面的研究涉及较少。硫酸氢氯吡 格雷有三种相关杂质，分别为杂质A、B和C，结构式如下。其中，杂质A为氯吡格雷的水 解产物；杂质B为盐酸氯吡格雷外消旋体；杂质A和B在生产中较易控制；而杂质C是硫 酸氢氯吡格雷的对映异构体，控制较难，且在后期储存的过程中，含量可能会逐渐升高。美国和欧洲药典对这些杂质在成品中的含量有非常严格的限制，所以降低这些杂质的含量已成为硫酸氢氯吡格雷质量控制的关键。
CN101585842邹江等人报道了氯吡格雷中杂质B的研究及控制方法，通过对氯吡格雷起始物料的质量控制，来降低杂质B在成品中的含量。CN101787033孟庆礼等人用樟脑磺酸拆分的方法，研究了硫酸氢氯吡格雷有关物质C的合成。CN102391283陶灵刚等人报道了硫酸 氢氯吡格雷的精制，但要用到中性氧化铝色谱柱进行分离纯化，操作步骤繁琐，不利于工业化大生产。从目前的研究现状来看，急需开发简便高效的硫酸氢氯吡格雷杂质C精制方法。
CN201410142265.5找到一种对硫酸氢氯吡格雷的精制方法，除去杂质C特别有效，该方法适用于硫酸氢氯吡格雷的工业化生产。实施例：将100g硫酸氢氯吡格雷粗品、10g甲醇溶液和800g丙酮溶液一起加入到反 应瓶中，然后将反应液加热至20℃。待完全溶解后，缓慢降温冷却至15℃，析出类白色晶体， 将该晶体在丙酮溶液中打浆，过滤，在30℃下真空干燥，得到白色晶体，收率90％，纯度为 99.8％，mp：184～186℃，[α]D＝55.0°。
CN201310308173.5公开了一种操作简便，低成本高效率适合工业化生产，且所得产品纯度高、稳定性好的制备硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ的方法。所述方法包括以下步骤：
1）将硫酸氢氯吡格雷任意晶型的混合物溶解在甲醇或乙醇中，获得硫 酸氢氯吡格雷溶液；
2）将步骤1）获得的硫酸氢氯吡格雷溶液滴加到酸和反溶剂的混合溶 液中，搅拌混匀后离心；
3）将步骤2）的离心产物用反溶剂洗涤后经干燥得到稳定的硫酸氢氯 吡格雷晶型Ⅰ粉末。
通过以上技术方案，本发明利用向反溶剂里加少量弱酸和离心力辅助析晶 制备晶型Ⅰ，本发明优势在于大大减少了反溶剂用量，耗时短，且所得产品为稳定的方形晶体。所用反溶剂为硫酸氢氯吡格雷盐甲醇溶液体积的一倍左右即可；离心过程短时间内析出晶体，收率高，大大降低了生产成本，并且得到的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ的颗粒为正方结构晶体的团聚体，颗粒尺寸100 微米左右，稳定性好；整个析晶时间控制在一小时内，工作效率高，本发明操作简便，适合工业化生产，环保，纯度高，收率高且产物稳定性好。
一种硫酸氢氯吡格雷颗粒的制备方法，所述制备方法包 括如下步骤：
(1)将作为主药的硫酸氢氯吡格雷过40目筛，将包衣材料过80目筛，混合备用；其 中作为主药的硫酸氢氯吡格雷与包衣材料的质量比例为1：0.10～0.40；
(2)将温度升高以使包衣材料熔融，使熔融的包衣材料均匀包覆在硫酸氢氯吡格 雷表面；
(3)将获得的物料干燥、分离并固化，获得硫酸氢氯吡格雷颗粒。
温培艺探究了老年冠心病患者行硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林联合治疗的效果。方法：选取2017年7月～2018年8月东明社区卫生服务中心收治的老年冠心病患者64例作为研究对象，以其就诊时间先后顺序为依据将其分为对照组和观察组，各32例。观察组行硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林联合治疗，对照组单行阿司匹林治疗，对比两组临床治疗效果。结果 观察组与对照组患者临床疗效分为显示93.75%和75.00%，差异有统计学意义(P<0.05)。结论：针对老年冠心病患者联合给药硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林可有效提升其疗效，有利于患者康复，因此该种给药方式可用于临床推广。
张萍等人观察了阿加曲班联合氯吡格雷治疗急性脑梗死合并下肢深静脉血栓的临床疗效。方法：选取2016年12月—2017年12月天津市中医药研究院附属医院收治的78例急性脑梗死合并下肢深静脉血栓患者，随机分为对照组和治疗组，每组各39例。
两组均给口服硫酸氢氯吡格雷片，75 mg/次，1次/d。对照组腹壁皮下注射低分子量肝素钙注射液4 000 U/次，2次/d。治疗组前2 d持续静脉滴注阿加曲班注射液，60 mg以适当量输液稀释;后10 d静脉滴注阿加曲班注射液，20 mg以适当量输液稀释，3h/次，2次/d。两组患者均治疗12d。观察两组下肢静脉血栓疗效和脑梗死疗效，比较两组治疗前后双侧下肢周径差、D-二聚体、纤维蛋白原(FIB)、NIHSS评分的变化情况。
结果治疗后，对照组和治疗组下肢静脉血栓总有效率分别是74.35%、94.87%。两组比较差异具有统计学意义(P<0.05);两组脑梗死总有效率分别是87.18%、92.31%，两组比较差异无统计学意义。治疗后，两组患者双侧下肢周径差、D-二聚体、FIB值、NIHSS评分均显著低于同组治疗前水平，同组治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05);治疗后，治疗组双侧下肢周径差显著小于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。
结论：阿加曲班联合氯吡格雷治疗急性脑梗死合并下肢深静脉血栓具有较好的临床疗效，可减少双侧下肢周径差，改善下肢静脉血栓症状，具有一定的临床应用推广价值。
[1]CN201410142265.5 一种硫酸氢氯吡格雷的精制方法
[2]CN201310308173.5 一种制备硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ的方法
[3]温培艺.硫酸氢氯吡格雷联合阿司匹林治疗老年冠心病的疗效[J].中西医结合心血管病电子杂志，2019(11):66.
[4]CN201810265503.X 一种硫酸氢氯吡格雷颗粒及其制备方法
[5]张萍，王栩，李鑫举，孙吉雅，徐彩霞.阿加曲班联合氯吡格雷治疗急性脑梗死合并下肢深静脉血栓的临床研究[J].现代药物与临床，2019，34(02):517-520.