134523-00-5 / 阿托伐他汀的作用

【背景及概述】^[1][2][3]

他汀类药物是近十几年开发的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是冠心病、高血压及脑血管病的一、二级预防药物。目前国际上常用的他汀类药物可分为三代，第一代用发酵的方法得到，包括洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)和普伐他汀(pravastatin)；第二代为人工合成的消旋体，有氟伐他汀(fluvastatin)；第三代为人工合成的对映体，有罗伐他汀(rosuvastatin)和匹伐他汀(pitavastatin)等

阿托伐他汀(atorvastatin)为HMG-CoA还原酶抑制剂，以钙盐形式存在，于1997年2 月在德国和英国首次注册，并于1997年4 月首次在英国获得批准上市。其化学名为：[ R-(R， R)] -2-(4-氟苯基)-β， β -二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[ (苯胺)羰基] -1-氢-吡咯-1-庚酸钙，相对分子质量为1 155.36。阿托伐他汀是临床上常用的他汀类药物，除治疗高胆固醇血症外，它在高血压、冠心病以及脑血管疾病具有较佳的预防作用。从心血管疾病方面看，阿托伐他汀用于动脉粥样硬化患者，能保护内皮功能，延缓动脉粥样硬化，保护靶器官，改善预后；阿托伐他汀用于急性冠脉综合征患者，可降低其CRP，缓解临床症状；阿托伐他汀用于高血压患者，可降低CD40、CD40L 表达，发挥降压作用，提升患者生理舒适度。从脑血管疾病方面看，阿托伐他汀用于急性脑梗死患者，可降低其超敏-CRP 水平，改善神经功能缺损；阿托伐他汀用于蛛网膜下隙出血患者，可抑制半胱氨酸蛋白酶3、5 表达，缓解血管痉挛症状，促进疾病转归。阿托伐他汀具有抗动脉粥样硬化、抗炎、降血压等多重药理作用，将它用于高胆固醇血症患者，效果满意，安全性高，值得各级医院进一步借鉴、应用。

【适应症】^[4]

用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症；冠心病和脑中风的防治。

【规格】^[4]

片剂：20mg*7片/盒，10mg*7片/盒；胶囊：20mg

【用法用量】^[4]

常用的起始剂量为10mg每日一次。剂量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为80mg每日一次。可在一日内的任何时间服用，并不受进餐影响。

【药理作用及作用机制】^[1]

阿托伐他汀分子结构含有一个苯环和氮杂环，进入体内不需代谢即具有生物活性，其分子量较其他他汀类药物大，具有见效快、降脂作用强、持续时间长等优点。HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶，他汀类结构与HMG-CoA相似，对酶的亲和力比HMGCoA高10 000倍，因此能在肝脏竞争抑制HMGCoA还原酶，肝脏合成apoB-100减少，从而使VLDL的合成减少；另一方面通过自身调节机制，还可代偿性增加肝细胞膜上LDL受体的数量和活性及LDL与其受体的亲和力，使血浆中大量的LDL被摄取，经LDL受体途径代谢为胆汁酸而排出体外，使血浆LDL-C，VLDL-C和TC进一步下降。此外他汀类药物还具有提高血管平滑肌对扩张血管物质的反应性、抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖、迁移和促进其凋亡、减少动脉壁泡沫细胞的形成、抑制巨噬细胞和单核细胞的粘附和分泌功能、抑制血小板聚集等作用。

【药代动力学】^[1]

阿托伐他汀由于具有药理活性的开环羟酸结构，主要通过代谢消除药物活性，大部分经肝脏代谢灭活，血浆蛋白结合率为98%以上。采用双周期随机交叉双盲试验，空腹口服阿托伐他汀钙胶囊和阿托伐汀钙片20 mg，分别于服药前后各时间点采集血样，用液相色谱串联质谱方法(LC-MS/MS)法测定血浆中阿托伐他汀浓度，从药动学角度评价国产阿托伐他汀钙胶囊与进口阿托伐汀钙片的生物等效性。口服阿托伐他汀钙胶囊和阿托伐汀钙片后，血浆中阿托伐他汀的Cmax分别为(7.98 ±3.25)和(8.47 ±3.36)μg·L-1；Tmax分别为(1.37 ±0.64)和(1.20 ±1.01)h；t1/2分别为(10.64 ±3.21)和(10.01 ±1.81)h；AUC0～t分别为(52.70 ±13.79)和(51.83 ±17.52)μg·L-1·h；AUC0～∞分别为(55.45 ±14.66)和(54.09 ±17.79)μg·L-1·h。两组参数均无统计学差异(P>0.05)，说明阿托伐他汀钙胶囊与进口片剂具有生物等效性。

阿托伐他汀钙口服吸收良好，因经肝内广泛首关代谢，绝对生物利用度较低，大约为12%，本品在肝脏经细胞色素P450 3A4代谢为多种活性代谢物。阿托伐他汀的平均血浆半衰期大约为14小时，但由于其活性代谢物的影响，实际对HMG-CoA还原酶抑制作用的半衰期为20—30小时。本品蛋白结合率为98%，大部分以代谢物的形式经胆汁排出。

【不良反应】^[1]

阿托伐他汀的不良反应主要为胃肠道反应、转氨酶升高及肌痛，与其他他汀类药物相似，但其发生率低于其他他汀类药物。对115例高脂血症患者服用阿托伐他汀10 mg，1次·d^-1，4周后增加剂量至20 mg，1 次· d^-1，共观察8周。结果显示出现腹胀2例(1.7%)，腹胀并恶心1例(0.8%)，出现上肢肌痛1 例(0.8%)，心肌酶AST，CK，CKMB均有不同程度升高，但未发现超过正常上限者，症状轻微，均可耐受。对住院冠心病患者128例，随机分为10和20 mg·d-1阿托伐他汀组，在1个月的随访期内，出现皮疹1例(0.7%)，停药后消失；出现血清磷酸激酶(CK)升高1 例(0.7%)，停药后复查指标恢复正常，没有出现肌痛及CK-MB，ALT， AST升高等。

【联合用药】^[1]

1. 与苯氧酸类药物联用：选择混合性高脂血症患者38例，排除有肝、甲状腺等疾病，对照组每晚口服10 mg国产阿托伐他汀，治疗组(19例)每次同时服用非诺贝特100 mg，3次·d^-1，结果在治疗1个月后TC下降到5.0 mmol· L^-1，治疗3个月后LDL-C下降到3.0 mmol·L^-1，与对照组比较差异有统计学意义，混合性高脂血症的各项指标都得到明显降低，而且可以升高HDL-C，临床疗效达到预期，继续治疗调脂作用可以维持，并且副作用无明显增加。

2. 与普罗布考联用：选择脑梗死患者中被检出颈动脉粥样硬化斑块90例患者随机分为联合治疗组30例，给予普罗布考250 mg，2次·d^-1 ，阿托伐他汀20 mg， 1次·d-1 ；治疗组30 例，给予阿托伐他汀20 mg，1次·d^-1；对照组30例给予常规治疗，疗程6个月。结果显示治疗前后联合治疗组在颈动脉内膜中层厚度(IMT)、颈动脉内膜斑块面积显著减小(P<0.01)，TC，TG和LDL-C有显著性差异(P<0.01)， HDL-C变化有统计学差异(P<0.05)，治疗组颈动脉IMT、颈动脉内膜斑块面积减小(P<0.05)，TC，TG，HDL-C和LDL-C变化有统计学差异(P<0.05)；治疗后联合治疗组和治疗组间颈动脉IMT，斑块面积，TC，TG和LDL-C比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3. 与贝那普利、苯磺酸氨氯地平联用：选择高血压患者106例，对照组(53例)给予贝那普利10 mg、苯磺酸氨氯地平5 mg，1 次· d^-1 ，治疗组(53例)加服阿托伐他汀10 mg，1次·d^-1，治疗8周。结果治疗组TG，TC和LDL明显下降，HDL有明显上升；对照组TG，TC，LDL及HDL无明显变化，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)；两组治疗后血压均有所下降，治疗组血压降低更明显，治疗前后差异有统计学意义(P<0.05)。

【注意事项】

1. 用药期间应定期检查血胆固醇和血肌酸磷酸激酶。应用本品时血氨基转移酶可能增高，有肝病史者服用本品还应定期监测肝功能试验。

2. 在本品治疗过程中如发生血氨基转移酶增高达正常高限的3倍，或血肌酸磷酸激酶显著增高或有肌炎、胰腺炎表现时，应停用本品。

3. 应用本品时如有低血压、严重急性感染、创伤、代谢紊乱等情况，须注意可能出现的继发于肌溶解后的肾功能衰竭。

4. 肾功能不全时应减少本品剂量。

5. 本品宜与饮食共进，以利吸收。

6. 饮食疗法始终是治疗高血脂的首要方法，加强锻炼和减轻体重等方式，都将优于任何形式的药物治疗。

【孕妇，哺乳期用药】^[4]

孕期和哺乳期妇女禁用阿托伐他汀钙。育龄妇女应采取适当的避孕措施。阿托伐他汀对孕妇和哺乳期妇女的安全性尚未得到证实。动物试验证实，HMG-CoA还原酶抑制剂对胚胎和婴儿的生长发育可能产生影响。当服用阿托伐他汀剂量超过20mg/kg/日（相当于临床人体给药剂量）时，大鼠后代发育迟缓，出生后存活率下降。大鼠血浆中的阿托伐他汀及其活性代谢产物的浓度与其乳汁中的浓度相同。该药及其活性代谢产物是否在人乳中分泌尚不清楚。

【儿童】^[4]

本品应由专科医生判断。本品在儿童的治疗经验仅限于少数患有严重脂质紊乱如纯合子家族性高胆固醇血症的患者。本品在这一患者人群的推荐起始剂量为每日10毫克。根据患者的反应和耐受性，剂量可增加至每日80毫克。尚无本品对该人群生长发育的安全性资料。

【合成】^[5]

临床上主要使用阿托伐他汀钙盐形式，其制备方法如下：

a) 5‑甲基‑2‑苯基‑1‑(4‑氟苯基)‑3‑(苯基胺甲酰基)‑1，4‑己二酮与2‑(2‑胺乙基) ‑1，3‑二氧戊环在质子酸催化下反应生成中间体(1)：

阿托伐他汀的作用

b) 中间体(1)与浓盐酸作用得到中间体(2)：

阿托伐他汀的作用

c) 中间体(2)与1，3‑二(三烷硅氧基)‑1‑烷氧基‑1，3‑丁二烯在非质子性溶剂中经路易斯酸催化反应得到中间体(3)，反应温度‑60～‑20℃：其中，R为甲基或者乙基，R1为甲基、乙基、丙基或者叔丁基；所述路易斯酸为 TiCl4、AlCl3、SrCl4、ZnCl2、BF3或者SbF5；所述非质子性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环或者乙醚；

阿托伐他汀的作用