134308-13-7 / 托卡朋的合成

背景及概述^[1]

托卡朋（tolcapone），化学名：3，4-二羟基-5-硝基-4′-甲基二苯酮（1），是Roche公司研制的一种新结构类型的抗帕金森病药，属儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂，1998年在美国上市。

制备^[1]

4-苄氧基-3-甲氧基-4′-甲基二苯甲醇（3）

镁片（6．1g，0．25mol）悬浮于THF（100ml）中，加入一小颗碘，加热至回流，慢慢滴加对溴甲苯（42．7g，0．25mol）的THF（50ml）溶液，约2h滴毕，继续回流2h，冷至室温。0．5h内滴加4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛（2）（45．5g，0．2mol）的THF（50ml）溶液，加毕，室温搅拌0．5h。往反应液中加入1mol／L硫酸（200ml），分层。有机层用饱和食盐水（20ml×3）洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，回收溶剂。残余物用乙醇（100ml）重结晶，得白色固体3（59．5g，89．0％），mp91～92℃（文献：为黄色油状物）。

4-苄氧基-3-甲氧基-4′-甲基二苯酮（4）

3（69．2g，0．21mol）溶于二氯甲烷（600ml）中，于0．5h内加入氯铬酸吡啶45．3g，0．21mol）。室温搅拌2h。过滤，蒸除溶剂。残余物移入一短硅胶柱，用石油醚-乙酸乙酯（1∶1v／v）洗脱。减压蒸除溶剂，得白色固体4（58．5g，85．0％），mp78～80℃（文献：79～81℃）。

4-羟基-3-甲氧基-4′-甲基二苯酮（5）

4（50．0g，0．15mol）溶入无水乙醇（200ml）中。加入5％Pd-C（5．0g），于室温常压通氢8h。过滤，减压浓缩得5（36．2g，99．5％），mp101～103℃（文献：103～105℃）。

4-羟基-3-甲氧基-5-硝基-4′-甲基二苯酮（6）

5（27．3g，0．113mol）溶于冰醋酸（450ml），于室温下在20min内加入65％硝酸（7．9ml，0．114mol），加毕，继续反应1．5h。将混合物倒入冰水（2L）中，过滤。滤饼用水洗至中性，干燥，得黄色固体6（30．6g，94．5％），mp137～139℃（文献：137～139℃）。

托卡朋（1）

6（24．8g，0．086mol）、48％氢溴酸（150ml）、冰醋酸（100ml）混合，于120℃反应10h。加入活性炭（2g），搅拌0．5h，趁热过滤。滤液中加入水（500ml），冷却，过滤。滤饼水洗至中性，用二氯甲烷（80ml）重结晶，得黄色固体1,即托卡朋（20．3g，86．1％），mp147～148℃（文献：146～148℃），结构经MS和1HNMR确证。

参考文献

[1]杨小龙,黄伟,周琦奕,岑均达*.托卡朋的合成[J].中国医药工业杂志,2000(05):5-6.