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巴氟替尼化学名为N-[3-(4,5-联吡啶-2-氨基)-4-苯甲基]-4-[(3S-(二甲胺基)吡咯烷-1-甲基]-3-(三氟甲烷)苯甲酰胺，是一种有效的特异性双AbL-Lyn抑制剂，在治疗慢性粒细胞白血病中发现比伊马替尼更有效，其抑制作用延伸至几乎所有测试的Bcr-ABL点突变体，巴氟替尼分子主要由嘧啶环、苯环和末端的(R)-3-二甲氨基吡咯烷构成，末端二甲氨基的氮原子与ILe-360的羰基氧原子相互作用和HIS-361通过氢键结合，对抗增殖活性具有显着影响，在吡咯烷的合成中中间体(R)-3-二甲氨基吡咯烷(2)的手性建构、中间体(S)-1-苄基吡咯烷(6)的合成是合成的关键。(3S)-(-)-3-(二甲氨基)吡咯烷中文别名：(3S)-N,N-二甲基-3-吡咯烷胺，英文名称：(3S)-(-)-3-(DimethyLamino)PyrroLidine，CAS号：132883-44-4，分子式：C6H14N2，分子量：114.189，为无色至淡黄色液体，密度：0.899 g/mL at 25 °C(Lit.)，沸点：160 °C760 mm Hg(Lit.)。
关于(3S)-(-)-3-(二甲氨基)吡咯烷的合成目前主要以L-苹果酸为原料，经环化、还原、过磺酰化及脱保护等反应合成，总收率31.45％，其结构经甲胺基是利用3原有的羟基直接引入，避免了二甲胺基手性中心的构建，还对中间体6(S)-1-苄基吡咯烷的合成进行工艺优化，收率达90％，通过取代和还原以87％的收率合成(3S)-(-)-3-(二甲氨基)吡咯烷，对该中间体的合成具有重要的借鉴意义[1]。其合成反应式如下图：
图1 (3S)-(-)-3-(二甲氨基)吡咯烷合成反应式
在反应瓶中依次加入L-苹果酸和二甲苯，搅拌使其溶解，加入苄胺，于室温反应90分钟，氮气保护下，于150 ℃反应8小时，蒸馏除去二甲苯，少量残余二甲苯用乙酸乙酯带出，加入苯，回流 30分钟， 冷却至室温，抽滤除去杂质，滤液浓缩，用乙酸乙酯/ 石油醚(Ｖ/ Ｖ ＝1/1)重结晶得白色固体粉末。
冰盐浴冷却下，将四氢铝锂分批加至新蒸四氢呋喃中，搅拌下缓慢滴加化合物4的四氢呋喃溶液，滴毕(防止反应剧烈放热)，反应 1 小时，回流反应 8 小时(薄层色谱检测原料消失)， 冷却至室温，置于冰盐浴中，加甲醇淬灭过量四氢铝锂，并加入氢氧化钠水溶液，析出黄绿色固体，于室温静置1 小时， 过滤，用母液洗涤滤饼，合并滤液和洗液，蒸干，依次用乙酸乙酯和饱和食盐水洗涤，干燥得(S)-1-苄基吡咯烷，为黄色油状液体。
将化合物 6(S)-1-苄基吡咯烷溶于新蒸叔丁基甲基醚中，加入 1，4-二叠氮双环[2，2，2]辛烷，冰盐浴冷却，分4 批加入对甲基苯磺酰氯，加毕，反应1 小时，撤去冰浴，于室温反应 11 小时(薄层色谱检测原料消失)， 减压抽滤，滤液蒸干，用二氯甲烷和水萃取，滤液浓缩得淡黄色油状液体，经硅胶柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯/ 石油醚 ＝ 1/5) 纯化得 化合物7，即(S)-1-苄基吡咯烷-3-基-4-甲基苯磺酸酯。
将(S)-1-苄基吡咯烷-3-基-4-甲基苯磺酸酯溶于乙腈中，冰盐浴冷却，依次缓慢滴加二甲胺和三乙胺，滴毕，反应 1 小时，回流反应 6 小时(薄层色谱检测原料消失)，减压蒸除溶剂，用二氯甲烷(3 × 30 ｍL)萃取，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯/ 石油醚 ＝1/8) 纯化得 化合物8，即(R)-1-苄基-3-N，N-二甲氨基吡咯烷。
在反应瓶中依次加入(R)-1-苄基-3-N，N-二甲氨基吡咯烷、无水乙醇， 20％钯碳和稀盐酸，通入氢气，搅拌下于室温反应 3 小时(薄层色谱检测原料消失)， 加入稀盐酸，于室温反应 1 小时(薄层色谱检测原料消失)， 过去除去催化剂，滤液蒸干，用乙醇重结晶得灰白色固体 (3S)-(-)-3-(二甲氨基)吡咯烷。
在(3S)-(-)-3-(二甲氨基)吡咯烷的合成中，化合物 6 ~ 8 的制备是关键，因此，本研究分别对化合物 6 的合成中催化剂种类、物料配比、反应时间，化合物 7 的合成中催化剂、碱、溶剂种类，化合物 8 的合成中反应温度进行考察，可以看出，两种还原体系硼氢化钠 /碘和四氢铝锂体系下的物料配比进行优化，在反应时间相同的条件下，四氢铝锂还原产率为80. 3％，硼氢化钠 /碘还原体系产率达到 75. 8％，且两者的物料配比为 5. 4/2. 4，但是由于氢化铝锂的成本较高，若放大到工业生产，选择成本较低的硼氢化钠体系为宜，
在 7 的合成中，以叔丁基甲醚为溶剂时，1，4-二叠氮双环[2，2，2]辛烷为催化剂、缚酸剂，收率较高，可达到 90％， 而碱和催化剂的选择对该反应影响不大。
在 8 的合成中，以二甲胺作为手性建构物质，二甲胺是一种对温度相对比较敏感的物质，因此反应温度影响较大，，以乙腈为溶剂，反应温度为 140 ℃时，产率最高(75. 5％)，温度过高或过低均不利于反应进行，。
以 L-苹果酸为起始原料，经过关环、还原、过磺酰化、脱保护等步骤合成巴氟替尼重要中间体。(R)-3-二甲氨基吡咯烷，并对关键中间体的合成条件进行了优化，总收率 31. 45％， 该合成路线具有操作简单、原料便宜易得、产物易于分离等优点，有利于该化合物的应用和生产。
[1] 范宗兄，石玉，刘日，等.第二代Bcr-ABL酪氨酸激酶抑制剂巴氟替尼[Ｊ]现代药物与临床，2012，27（3）.268-271.