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噻吩环是一种重要的医药中间体，它可以作为HIV-1逆转录酶抑制剂、抗抑郁剂和微管蛋白聚合抑制剂。从目前的文献报道中已经了解它们的几种合成方法。如邻炔基芳基硫醚的分子内亲电内环化和过渡金属(Pd、Cu或Au)催化的分子内碳硫键键形成。还有Cu/Pd钯催化的分子间碳硫键键形成和分子内Heck反应。为了开发无过渡金属催化合成苯并噻吩的新方法，本文报告了从原位生成的硫烯醇化物合成2,3-取代的苯并噻吩[1]。
首先研究人员选择邻碘苯基乙腈1a和(4-甲氧基苯基)二硫酯2a作为模型底物，用于优化反应条件，在铜催化和碱介导条件下合成苯并噻吩3a。室温下，在L-脯氨酸或1,10-菲咯啉等配体存在下，产物收率低；升温(90℃)可以提高产物收率。使用DMSO代替DMF作为溶剂会让产物产率显着增加，在室温下收率也很不错。最优条件：室温下DMSO当溶剂不添加CuI催化剂，反应可以在3小时内完成，收率92%。但是把溶剂换成DMF或甲苯时，没有得到产物。
借助最佳的反应条件，研究了该反应的底物范围。发现分别带有溴、氯和氟取代基的邻卤苯基乙腈在室温下用最佳条件与2a反应时，产物很少。升温后产物变多，而8b、8d的产量降低。结果表明邻碘苯基乙腈1a对3a的碱基促进合成最有效。
研究人员将各种邻碘(杂)芳基乙腈和其他亚甲基活性化合物与范围广泛的芳基二硫酯反应，以合成各种苯并噻吩及其杂融合类似物。通过使几种碘杂芳基乙腈和各种二硫酯反应来合成其他取代的苯并噻吩。结果显示，带有供电子甲氧基的邻碘苯基乙腈基团参与反应，产率优异。然而，用带有吸电子取代基的邻碘芳基乙腈时反应并未成功。
接下来扩展其他2-碘取代的活性亚甲基化合物，如2-碘苯乙酸酯，它们也能与各种二硫酯有效反应，得到相应的产物。苯并噻吩3s是生物活性微管蛋白抑制剂的甲氧基类似物。其他硫代羰基组分如异硫氰酸芳基酯、二(正丁基)三硫代碳酸酯和O,S-二甲基二硫代碳酸酯也可以与邻碘苯基乙腈反应，产率比较好。
从底物拓展的结果里发现，其他邻卤芳基乙腈5a、7a (X=Br、Cl、F)的活性比邻碘苯基乙腈1a低得多，在室温下没有产物。这些结果排除亲核取代机制，因为该反应不遵循亲核取代的活性顺序(F>Cl>Br>I)。在反应中添加TEMPO自由基捕获剂，就没有硫烯醇环化产物。当反应在空气中进行时，产物收率只有8%，这些都表明自由基中间体参与了反应的进程。
根据之前的研究成果和目前的实验观察，推测该反应机制途径。自由基过程是通过从二甲基阴离子到硫烯醇化中间体4a的单电子转移(SET)引发的，以提供自由基阴离子物质18A，其裂解后传递相应的芳基自由基中间体18B以及碘离子。中间体18B中的硫烯醇化物阴离子在分子内捕获芳基，提供苯并噻吩自由基阴离子中间体19，然后作为起始硫醇化物4a的电子供体，提供最终产物3a和自由基阴离子18A，从而完成自由基链循环。
本研究开发了一种简便、无过渡金属催化的新方法，合成2,3-取代的苯并噻吩及其杂类似物。该反应涉及邻碘芳基乙腈和其他碘芳基活性亚甲基化合物与(杂)芳基二硫酯通过分子内碳硫键形成的碱介导加成环化。该方法底物应用范围广泛，也可以合成异噻吩。研究人员也提出了该反应可能的自由基机理。在无金属催化下，分子内形成碳硫键、苯并噻吩的这种高产率合成方法尚未在其他文献中报道。
[1] Synthesis of Substituted Benzo[b]thiophenes via Base-Promoted Domino Condensation Intramolecular C−S Bond Formation. Org. Lett. 2021, 23, 1698−1702