131707-23-8 / 盐酸阿比朵尔

盐酸阿比朵尔

【背景及概述】[1][2]
目前治疗流感的药物主要有金刚烷胺和金刚乙胺。金刚烷胺类为三环癸烷衍生物，主要通过阻止病毒的吸附、脱壳及其核酸的释放而产生抗病毒作用。但该类药只对 A 型流感病毒有效，对 B 型无效，且流感病毒对上述两种药物均易产生耐药性，并有明显的不良反应，长期服用可引起视网膜炎、体位性低血压等，个别病人出现充血性心力衰竭、尿潴留、视力丧失等，限制了该类药物的使用。第二代药物对 A 型和 B 型流感病毒均有效，代表药物为磷酸奥司他韦，是强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶（neuraminidase inhibitor，NI）抑制剂的药物前体，其活性代谢产物是强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，通过抑制流感病毒神经氨酸酶而改变病毒感染在细胞内的聚集和释放。虽然是治疗甲流的特效药，但不良反应较多，最多的不良反应是恶心和呕吐，可有腹泻、头晕、疲劳、鼻塞、咽痛和咳嗽。在使用减毒活流感疫苗两周内不应服用达菲，在服用达菲后 48 h内不应使用减毒活流感疫苗。不推荐给予怀孕妇女磷酸奥司他韦。只有在确认药物对哺乳母亲的潜在利益大于对哺乳婴儿的潜在危险时，才可以使用磷酸奥司他韦，且生产过程长，药品价格高，难以满足全球范围控制禽流感的药物需求。
盐酸阿比朵尔（AH）的化学名称为6 -溴-4- (二甲胺基甲基) - 5-羟基-1-甲基-2- (苯硫甲基) -1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐，其中盐酸被用作阿比朵尔的稳定剂，分子式为C22H25BrN2O3S•HCl，分子量为531.90，主要用于甲、乙型流感和其它呼吸道病毒感染症的防治，具有口服方便，安全性高，依从性好，无细胞毒性等优点，具有广泛的应用前景，同时也成为国内外学者近几年的研究热点。
【药品概况】
通用名称：盐酸阿比朵尔
英文名称：Arbidol Hydrochloride
化学名：6 -溴-4- (二甲胺基甲基) - 5-羟基-1-甲基-2- (苯硫甲基) -1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
Cas No：131707-23-8
分子量：531.90
分子式：C22H25BrN2O3S•HCl
结构式：

【药理作用】[1]
盐酸阿比朵尔（A H）对甲型和乙型流感病毒均有抑制作用。病毒复制时，2,5-低聚腺苷酸合成酶被封阻，AH以原形进入细胞核，在渗入细胞核时改变了细胞膜的通透性，AH 通过激活2,5-低聚腺苷酸合成酶，使2,5 -低聚腺苷酸的合成增加，从而使细胞代谢受到干扰，产生抑制病毒复制的作用。在细胞内生理条件下，AH可阻碍病毒类脂胞质鞘与细胞膜融合，抑制病毒遗传物质的释放。同时，AH对巨噬细胞吞噬功能有显著的激活作用，能提高机体对病毒的抵抗力。通过流感病毒的自然株和突变株 MDCK 细胞传代实验、病毒斑点测量、pH诱导融合、溶血试验、核苷酸序列测定等系列研究表明，阿比朵尔属于 H A 抑制剂，在病毒复制过程中，阿比朵尔能提高0. 2个单位的pH值来稳定血凝素（AH），从而抑制与宿主细胞的融合。盐酸阿比朵尔对流感病毒感染细胞的治疗作用也可能是通过免疫调节作用实现的。研究发现，在缺失 HLA-DR 的阳性表达和没有主要免疫球蛋白的情况下，它可以使细胞的多种免疫调节指标和吞噬细胞功能 正常化，通过CD3、CD4 和 CD 16 阳性表达，导致了这种免疫活力。阿比朵尔对小鼠具有明显的体内诱生干扰素作用，对正常和免疫低下小鼠的非特异性免疫功能、体液和细胞免疫功能都具有增强作用。
【药代动力学】[1]
大鼠体内药动学研究结果表明该药经口服后迅速吸收进入血液，20min后血浆药物浓度达到峰值，并迅速分布于各个器官和组织中，肝脏中的药物浓度最高， 按照药物浓度递减顺序排列，依次为胸腺、肾、脑，大脑中发现该药物的存在表明它可以通过血脑屏障，在 48h 内近 4% 的药物以原形排出，其中随粪便排出的大约为38%，从尿中排出的原形药物量仅为0.1%。AH生物半衰期约为2h，绝对生物利用度较低（35.6%），药效维持时间短，一日需给药 4 次。
用 HPLC 法测定人血浆中阿比朵尔的含量，并研究20名健康男性志愿者口服 200mg盐酸阿比朵尔胶囊后的药物动力学，主要药动学参数为：tmax（1.1±0.6）h，Cmax（408±167）μg/L，t1/2 （11.8±5.0）h，AUC 0-t（2641±1024）μg/h/L，AUC0 -∞（2751±1198）μg/h/L，符合一级消除药动学的二室模型。
采用单剂量（200 mg）随机交叉实验，比较了阿比朵尔胶囊和片剂在中国健康男性志愿者体内的药代动力学特性和生物学等效性，结果均符合国家药品监督管理局的要求。
【毒性研究】[1]
让流感病人每次服用盐酸阿比朵尔 200mg，每日3 次，连用5 d后，从该病人身上分离流感病毒，在 MDCK上培养，用 ELASA方法测定细胞活性，其 半数抑制浓度为7.0～12.5μg/mL，与刚从实验室分离出来的半数抑制浓度相近，从而显示盐酸阿比朵尔连用5d 后没产生耐药性。盐酸阿比朵尔不同剂量对大 鼠的致畸作用和胚胎毒性研究结果显示，高剂量（1000mg/kg/d）表现出对母鼠和胎鼠的毒性作用，但无致畸作用，330/kg/d 为大鼠的安全剂量。同时，阿比朵尔对大鼠的长期毒性结果显示，大鼠口服阿比朵尔4 周，1200 mg/kg对大鼠生长产生可逆性抑制作用。灌胃给药给予盐酸阿比朵尔（10、50和250 mg/kg）对小鼠大体行为、翻正反射等的影响；灌胃给药给予盐酸阿比朵尔（10、30和90 mg、kg）对家兔体温变化的影响；灌胃给药给予盐酸阿比朵尔（20和80 mg/kg）对麻醉犬的呼吸频率和幅度、收缩压和舒张压、T波、s T 段和PR间期的影响，结果表明小鼠灌胃给药酸阿比朵尔（250 mg/kg）有协同戊巴比妥钠睡眠诱导作用外，其余指标均无明显影响，对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统均无影响。
【适应症】[3]
防治流感和其它急性病毒性呼吸道感染。
【规格】[3]
胶囊：0.1g。
【用法用量】[3]
口服。成人一次2粒（0.2g），一日3次，服用5日。
【不良反应】[3]
不良事件发生率较低，约为6.2%，主要表现为恶心、腹泻、头昏和血清转氨酶增高。
【禁忌】[3]
对本品及其成分等过敏者禁用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】[3]
用于妊娠期和哺乳期妇女的疗效与安全性尚不明确。
【儿童用药】[3]
在国外可用于2岁以上儿童的流感治疗，国内尚不明确。
【老年患者用药】[3]
65岁以上老年人用药的安全有效性尚不明确。
【合成路线】[4][5][6]
路线1：以苯硫酚为起始原料，与氯代乙酰 乙酸乙酯发生取代反应后，引入分子中的苯硫基片段，再与甲胺缩合，继而与对 苯醌发生Nenitzescu反应，经Mannich反应引入二甲胺甲基，经乙酰化保护反应后 进行溴代反应，然后进行脱保护反应，最后经过成盐反应得到最终产物盐酸阿比朵尔，其具体反应过程如下：

路线2：以对苯醌和3-氨基巴豆酸乙酯为起始原料，经Nenitzescu反应、O-酰化、N- 烃化、溴化、苯硫酚反应、Mannich胺甲基化反应、盐酸酸化得到盐酸阿比朵尔，反应总收率22.9％，其具体反应过程如下：

路线3：以3-碘-4-硝基苯酚为原料，用乙酰氯进行羟基反应制得化合物1；化合物1在碱的作用下与乙酰乙酸乙酯发生取代反应，制得化合物2；化合物2在醋酸与铁粉条件下，进行还原-缩合协同反应合成吲哚环，制得化合物3；化合物3用硫酸二甲酯进行N-甲基化反应制得化合物4；化合物4在四氯化碳中，用溴素进行二溴代反应制得化合物5；化合物5在碱性条件下与苯硫酚反应，酸化后制得化合物6；化合物6在反应溶剂有二甲胺与甲醛的水溶液存在下，制得化合物7；化合物7在热丙酮中酸化得盐酸阿比朵尔。原料易得，反应条件温和，收率较高，分离纯化容易，成本低，适合工业化生产。

【主要参考资料】
[1] 王俊菊等. 抗流感药物盐酸阿比朵尔的研究进展. 中国兽药杂志.2011, 45(4) : 52～55.
[2] 李军,黄茂 主编.感染病临床处方手册.南京：江苏科学技术出版社.2004.第29-43页
[3] 盐酸阿比朵尔胶囊说明书.
[4] 宋艳玲等. 盐酸阿比朵尔的合成研究.第三届全国制药工程科技与教育研讨会.
[5] 王钝等. 盐酸阿比朵尔的合成.中国医药工业杂志.2004，35(8):457-458.
[6] 操志斐等. 一种盐酸阿比朵尔的制备方法.申请号CN201110235221.3.申请日2011-08-17.