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红霉素肟为白色结晶粉末，易溶于甲醇、二氯甲烷等有机溶剂中，为了克服红霉素在酸性条件下不稳定的缺点，研制了第二代新型红霉素的衍生物。第二代新型红霉素如阿奇霉素、克拉霉素与红霉素相比有许多优良性能，如在胃酸中具有高稳定性、更广的抗菌谱、独特的药动力学性能，增强了对酸的稳定性，提高了药物在人体中的血药浓度，延长了半衰期。自20世纪80年代以来，第二代新型红霉素成为医药界研究的重点。红霉素肟是由红霉素与羟胺在酸催化的条件下反应得到的，其合成吸引了许多国家以及科研工作者的注意力，主要是因为具有优良抗菌能力并得到广泛应用的新型抗生素的合成都需以红霉素肟为先导原料。
早在1969年，克罗地亚Pliva制药公司的S．Djokic等人，在研究红霉素C－9位上C=O对红霉素的生物活性影响时，利用BaCO3游离出盐酸羟胺与红霉素在无水甲醇溶剂中回流反应22h，第一次合成出了“红霉素肟”，收率50%。目前已报道的合成方法，我们发现存在两点不足之处：一方面，目前合成工艺中，一般是先合成红霉素肟盐，过滤后再加碱中和制得红霉素肟，在过滤红霉素肟盐时，母液残留部分红霉素肟盐，造成制备红霉素肟整体收率偏低；另一方面，合成红霉素肟时，使用有机碱如三乙胺、吡啶等，三乙胺与反应溶剂甲醇共沸，不易回收，或者使用无机碱如氢氧化钠等，与盐酸羟胺中和生成水，影响反应，造成产品质量较差，需重结晶方能满足下步生产。因此，研究一条收率高、成本低的合成红霉素肟的路线无疑具有现实意义。
红霉素肟(Erythromycinoxime)，白色或类白色结晶性粉末，是合成罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和地红霉素等第二、三代大环内酯抗生素共用的重要中间体。如合成阿奇霉素的过程如下：(1)红霉素肟的合成：将硫氰酸红霉素与羟胺于30～60℃下反应10～36小时后与碱中和得红霉素肟；(2)红霉素A-6，9-亚胺醚的合成：将步骤(1)所得红霉素肟溶于丙酮-水体系，使丙酮与水的质量比为0.5～0.8：2～2.5，加入甲磺酰氯、氢氧化钠，在pH为9.7～10.5、3～5℃下反应3～4小时，离心；(3)9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素的合成：将步骤(2)所得产物加至水中，0～5℃调节pH至5.5～6.5，完全溶解后加入硼氢化钾，反应2～4小时结束后加入二氯甲烷，调节pH至9.5～10.0后分液，保留有机层，将有机层加入水中于pH1.0～1.5下水解，分液后水液调节pH9.5～10，温度降至30～35℃进行结晶；(4)阿奇霉素的合成：将步骤(3)所得结晶、丙酮升温至33～37℃，加入甲醛、甲酸升温回流反应2～3小时，控制温度在18～22℃滴加水，滴加速度为250～300L/小时，反应液变浑停止滴加，搅拌后继续滴加水，滴加速度350～450L/小时，滴加结束搅拌加水结晶、离心，得阿奇霉素湿品；(5)精制：将阿奇霉素湿品在丙酮-水体系中进行结晶，甩滤后干燥。
红霉素肟的合成路线是在前人研究的基础上不断优化形成的，而但对于不同的路线，反应溶剂的影响、用于游离盐酸羟胺的碱、体系温度、体系pH、后处理溶剂及温度、pH对反应的结果却有很大影响。2000年以后，由于红霉素价格较高，国内厂家均采用硫氰酸红霉素替代红霉素进行红霉素肟合成。
1）氢氧化钠法游离盐酸羟胺
将35.0g盐酸羟胺加入104mL乙醇中，再缓慢加入20.0g氢氧化钠，搅拌1h，然后加入52.0g硫氰酸红霉素、一定量的酸。50~55℃密闭反应24h。反应过程由薄层色谱监测，反应结束后，冷却至室温，用20%氢氧化钠溶液调节pH至11.0~11.5，滴水120mL，结晶，过滤得白色固体，干燥至恒重得33.6g，纯度为84.6%，收率为64.6%。用氢氧化钠方法游离羟胺合成红霉素肟，从反应的结果可以看出这种方法所用时间短，后处理比较简单，此外氢氧化钠价格便宜。但后处理时，由于考虑到红霉素肟的质量，滴加水量较少，影响收率，且用氢氧化钠游离羟胺时，反应增加溶剂中水含量，影响反应效果。
2）提纯硫氰酸红霉素合成红霉素肟
将100.0g硫氰酸红霉素加入400mL二氯甲烷中，缓慢加入20%氨水溶液，搅拌1h，分层，将有机层浓缩至干，加入150mL甲醇搅拌溶解，加入52.0g盐酸羟胺、52.0g三乙胺，并加入适量酸，56~64℃密闭反应。反应过程由薄层色谱监测，反应结束后，冷却至室温，过滤，得红霉素肟盐，加入100mL异丙醇，用5%氨水溶液转碱，过滤。该法在肟化反应前先将硫氰酸红霉素转碱，利用分层去掉硫氰酸离子及部分杂质，用红霉素与羟胺反应，使反应体系较易控制，红霉肟成品含量较高。但由于反应及处理过程分为3步，每一步都存在一定损失，所以收率较差。
3）一锅法高温合成红霉素肟
将100.0g硫氰酸红霉素加入200mL甲醇中，加入52.0g三乙胺搅拌30min，再加入52.0g盐酸羟胺，55~60℃密闭反应24h。反应结束后，冷却至10℃以下，过滤，得红霉素肟盐粗品。200mL甲醇中滴加20%氢氧化钠水溶液调节pH至10.0~10.5，升温至50℃，滴加1000mL饮用水，搅拌2h，过滤得白色固体，干燥至恒重得63.0g产品，纯度为88.6%，收率为63.0%。该法简化了肟化反应，收率较高，但含量较低。
4）一锅法低温合成红霉素肟
将100.0g硫氰酸红霉素加入200mL甲醇中，加入52.0g三乙胺搅拌30min，加入52.0g盐酸羟胺，30~40℃密闭反应72h。反应结束后，冷却至10℃以下，过滤，用100mL饱和食盐水洗涤，得红霉素肟盐粗品。200mL甲醇中滴加20%氢氧化钠水溶液调节pH至10.0~10.5，升温至50℃，滴加1000mL饮用水，搅拌2h，过滤得白色固体，干燥至恒重得60.0g产品，纯度为90.0%，收率为60.0%。
[1] 红霉素肟合成进展
[2] 红霉素肟的合成新工艺
[3] CN201510222010.4阿奇霉素生产工艺