130929-57-6/恩他卡朋的作用

背景及概述^[1][2]

恩他卡朋是一种适应症为治疗帕金森氏病的COMT(儿茶酚-氧位-甲基转移酶)抑制剂。出于治疗目的使用的是纯E-异构体。恩他卡朋的化学命名为(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺，其结构如下所示：

恩他卡朋，英文名称为Entacapone，商品名称为珂丹，Comtan，是芬兰OrionPharma公司开发的抗帕金森病药物，1999年首次在美国上市。帕金森病（Parkinson’s,PD）又名震颤麻痹症，是一种多发于老年人的慢性致残性神经系统疾病。恩他卡朋作为左旋多巴/卡比多巴疗法的佐剂用于帕金森病的治疗。

帕金森病属于一类被称作运动系统失常的疾病，这类疾病是生成脑细胞的多巴胺缺失导致的。儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂允许大量的左旋多巴到达大脑，使大脑中的多巴胺水平升高。因此，这种抑制剂使左旋多巴的供给更加稳定并且持续，使其有利影响持续更久。

药动学特点^[1]

恩他卡朋是一种有效的、选择性的、可逆的及作用于外周的COMT抑制剂，不能通过血脑屏障。在健康对照人群，恩他卡朋5～800mg呈现出与剂量成比例的药动学特点。恩他卡朋吸收迅速，单次剂量给予200mg可在44min达到峰浓度，其峰浓度及血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)呈剂量依赖性。当恩他卡朋的剂量增加(5～800mg)时，其达峰浓度的时间(28~53min)也随之增加。生物利用度为29%~46%。恩他卡朋与血浆蛋白主要是与白蛋白高度结合，在肝脏被糖苷化，大部分通过胆汁排泄，还有部分通过尿液排泄。

恩他卡朋对L-dopa药动学和药效学的影响:

恩他卡朋延缓L-dopa的代谢，提高其生物利用度。L-dopa的半衰期可被延长50％～75％。Müller等对21例右利手PD患者研究提示恩他卡朋可提高血浆L-dopa浓度和药时AUC。Heikkinen等对46名健康青年男性进行双盲、随机和安慰剂对照研究，对于不同剂量的L-dopa/卡比多巴，恩他卡朋能相同程度地增加L-dopa的AUC，且比安慰剂组增加了30%～40%；与安慰剂组对照，恩他卡朋使血浆L-dopa浓度在较高水平持续更长的时间，使外周3-OMD降低至安慰剂组的55%～60%，DOPAC的AUC增加了2～2.6倍，HVA降低至安慰剂组65%～75%。恩他卡朋不改变任何剂量的卡比多巴药动学特点。

同样，L-dopa/卡比多巴对恩他卡朋药动学也并不产生影响。恩他卡朋的作用不依赖于L-dopa的剂量。恩他卡朋对L-dopa控释剂的药动学影响也有学者进行了研究。Paija等的研究结果表明，恩他卡朋与L-dopa/卡比多巴控释剂同时使用，每隔4h重复给药，血浆L-dopa最大、最小浓度及峰浓度较安慰剂组均有明显提高，L-dopa的生物利用度也有提高，同时恩他卡朋组24h平均血浆L-dopa的AUC较安慰剂组提高39%，血浆3-OMD浓度降低50%，血浆L-dopa的日常变动减少25%，从而使脑内DA的水平较为恒定，给予黑质持续的DA能刺激，减少血浆L-dopa浓度波动所致运动并发症的发生。恩他卡朋对L-dopa药动学的影响不受PD严重程度及年龄的影响。

安全性^[3]

恩他卡朋已成为PD患者重要的辅助用药，短期服用恩他卡朋安全、耐受性好，但临床上仍可见到一些不良反应。其中DA能反应中最常见的是异动症，其次为恶心、PD症状加重以及体位性低血压等。异动症可通过减少L-dopa用量及增加给药间隔而减轻。非DA能不良反应包括腹痛、腹泻、便秘、尿色改变和失眠等，由这些不良反应而导致退出试验研究的人占到7%～10%。导致患者退出的最常见的不良反应为异动症、PD症状加重以及恶心和呕吐。幻觉，抑郁等不良反应则较为少见。在既往研究中，嗜睡和肝损害也曾有报道。

制备^[2]

步骤1：制备R＝甲基的式4化合物N，N-二乙基-2-氰基-3-(3-乙氧基-4-羟基-5-硝基苯)丙烯酰胺

在250ml甲苯中加入式2化合物3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛(其中R为甲基)25g(0.126mol)和式(3)的N，N-二乙基氨基氰基乙酰胺22.2g(0.158mol)、乙酸4.18g、哌啶5.94g，加热到大约105-110℃的回流温度，同时持续移除水共沸物15小时。将反应混合物浓缩并倾入375ml冰水稀释的盐酸中，搅拌3小时。沉淀过滤、干燥，得到固体36g(88.95％)。HPLC纯度为94.2％(包括异构体)。得到的N，N-二乙基-2-氰基-3-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯)丙烯酰胺可以直接用于下一步的反应。将少量样品通过结晶形式(crystallisingform)的甲醇进行纯化，得到纯化的单一异构体(HPLC)。纯产物具有下列性质。HPLC纯度：99.63％

步骤2：制备N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯)丙烯酰胺(恩他卡朋)

将按照步骤1的方法制备的R为甲基的式4化合物N，N-二乙基-2-氰基-3-(3-乙氧基-4-羟基-5-硝基苯)丙烯酰胺20g(0.062mol)加入到50ml吡啶和120ml二氯甲烷中，搅拌并冷却到0-5℃，保持温度低于5℃情况下缓慢加入氯化铝32g(0.239mole)，并在0-5℃搅拌30分钟。维持30分钟后，将反应混合液缓慢升温到室温再到40-45℃，搅拌2小时。移除溶剂二氯甲烷后，将反应混合物倾入冰水稀释的盐酸(50ml)中，搅拌60分钟。将得到的产物过滤、干燥，干燥后重量为18g(94.1％)，HPLC纯度大约为94.42％。

主要参考资料

[1]恩他卡朋的合成研究及相关溶解度测定[D]. 浙江大学化学工程与生物工程学系;浙江大学, 2010.

[2] 唐跃年, 卜书红, 李方, & 张顺国. (2001). 抗帕金森病新药——恩他卡朋. 中国药学杂志, 36(4), 282-283.

[3] 廖琦, 苏惠琳, & 杨君祥. (2006). 恩他卡朋添加治疗症状波动的帕金森病的自身对照临床研究. 中国临床神经科学, 14(4), 379-382.