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戊甲酚可用作防腐剂,杀菌剂和防霉剂。它最广为人知的是用于治疗喉咙和/或口腔真菌感染的制剂中的活性成分,例如在锭剂中,例如Strepsils®,其与其他活性成分如2,4-二氯苄醇。戊甲酚的合成首先在1930年报道。英国专利描述了通过在氯化铝存在下重排戊邻甲酚(MCV)来制备AMC,以形成戊酰基m-甲酚,然后用锌汞齐还原戊酰基间甲酚以形成戊甲酚。用于大规模制造戊甲酚的当前方法遵循类似的一般合成路线,并且包括形成中间体戊酰基间甲酚(VMC),然后还原VMC以形成戊甲酚。然而,已经发现现有技术方法的操作使用不希望的试剂,特别是在大规模制造过程中,例如磷酰氯。此外,现有技术方法需要几个复杂的多级分馏,作为该方法的一部分,以便能够制造能够满足药物使用所需纯度水平的戊甲酚。
戊甲酚制备如下:
1)将甲酚(157.4g,1.46mol)加入1升3颈烧瓶中,在搅拌下将反应加热至35℃,然后在30分钟内从滴液漏斗中缓慢加入戊酰氯(184.3g,1.53mol)。将反应混合物在约35至45℃下再搅拌30分钟。然后将内容物加热至80℃并搅拌1小时。将温度升至110℃,然后在5分钟内加入甲磺酸(56.0g,0.58mol)。将反应在110℃下搅拌7小时,然后冷却至40-50℃。将甲苯(115.2g)和去离子水(453.8g)加入第二个1升三颈烧瓶中。在搅拌下将来自第一个烧瓶的反应混合物缓慢加入第二个烧瓶(甲苯/水)中,然后将混合物搅拌15分钟。将烧瓶中的内容物转移到1升分液漏斗中并使其沉降。除去水层,保留有机相(产物)。用甲苯(115.2g)萃取水相,并如前所述分离各层。合并有机层,用去离子水(190.6g),碳酸钠(16.0g)和氯化钠(18.8g)溶液洗涤,然后用去离子水(190.6g)和氯化钠(18.8g)溶液洗涤。)。分离有机层,真空除去溶剂,得到粗产物,为含有~5%甲苯的深棕色油状物戊甲酚,产量~290克。
2)将粗制戊甲酚加入1升三颈烧瓶中,并用甲醇进行分馏。将系统的压力降至50毫巴,并将内容物加热至110℃。蒸馏出甲苯,然后将压力降至35毫巴并蒸馏剩余的甲苯。压力进一步降至5毫巴,温度升至118℃。使系统在这些条件下平衡约1小时,直至第一馏分(对甲酚)开始蒸馏。一旦在该温度下不再蒸馏出其他物质,将温度逐步升高至125℃,130℃和140℃,并在每个温度下收集另外的馏分,然后将温度升至145℃并收集主要馏分戊甲酚。
[1]WO2012017204EFFICIENTANDCOST-EFFECTIVEPROCESSFORTHEMANUFACTUREOFAMYLM-CRESOL