129453-61-8 / 新型乳腺癌内分泌治疗药物：氟维司群

1.氟维司群无雌激素作用，可与 ER 结合竞争性结合拮抗雌激素作用；

2.氟维司群与 ER 结合后，可通过诱导 ER 降解，阻断 ER 功能。

因氟维司群可诱导 ER 降解，所以使用氟维司群后的 ER 水平相比使用前会出现下降。免疫组织化学研究也表明，一次肌肉注射氟维司群可导致 ER、孕激素受体（PR）以及 Ki-67 表达的剂量依赖性下降。

他莫昔芬与氟维司群有什么区别？

说到雌激素受体性拮抗剂，很多人可能会想到的是大名鼎鼎的他莫昔芬（三苯氧胺，TAM）。因为 TAM 也可以与 ER 结合从而产生竞争性抑制雌激素的作用，过去将 TAM、雷洛昔芬和托瑞米芬这些药物称为雌激素受体拮抗剂剂。

但后来研究发现这种称谓是有问题的，因为这些药物既有激动剂、也有拮抗剂的作用，具体的作用取决于靶组织。这类药物对雌激素有不同的作用，使人们将其从「雌激素拮抗剂」重新定义为选择性雌激素受体调节剂 (SERM)。两者区别见下表：

氟维司群的「单纯」抗雌激素活性及其降解 ER 蛋白的能力，是该药的基础作用机制，使得该药成为可以治疗 ER 阳性乳腺癌患者 (包括对 TAM 或芳香化酶抑制剂 [AI] 已产生耐药的患者) 有临床疗效的原因。

氟维司群 250 mg q4w 和氟维司群 500 mg q4w 之争

氟维司群在前期研究中临床疗效有限，分析其原因是该药在临床前乳腺癌模型中对 ER 的降解水平较高，而在患者肿瘤中的 ER 仅有部分降解作用。

后来一项新辅助治疗研究证实了氟维司群的显著剂量依赖性生物效应，增加氟维司群的剂量会使 ER、PR 及增殖指标 Ki-67 均下降更多。肿瘤生物标志物的这种剂量依赖性下降，符合二线治疗研究在绝经后晚期乳腺癌患者中观察到的剂量依赖性临床有效性，也符合各项试验在一线治疗中的发现。

为确认氟维司群的剂量使用与疗效关系，对既往内分泌治疗失败后晚期绝经 ER+乳腺癌患者开展了氟维司群 500 mg q4w 和氟维司群 250 mg q4w 头对头比较的 CONFIRM 临床试验，研究结果显示二者的 PFS 分别是 6.5 月和 5.5 月（HR = 0.80 ,P = 0.006）。CONFIRM 研究证实氟维司群 500 mg 疗效优于 250 mg，也证实了氟维司群剂量依赖性的疗效关系。

在前期 9238IL/0020 和 9238IL/0021 已经证实 TAM 治疗后患者使用氟维司群 250 mg 不劣于 AI（阿那曲唑），在耐受性良好情况下，氟维司群 500 mg q4w 的疗效也是优于 AI 的。

指南推荐

除了上述临床试验外，氟维司群还在 China CONFIRM ，FALCON（联合 AI），PALOMA-3（联合哌柏西利），PrECOG0102（联合依维莫司）临床试验证实了自己的疗效。为此 CSCO 乳腺癌诊疗指南（2020 版）推荐氟维司群用于晚期 激素受体(+) 乳腺癌患者，相关推荐意见如下：

SERD 的未来

氟维司群的口服生物利用度极低，所以需每月肌肉注射给药，且需要低温（2～8℃）保存，相比于口服 TAM 和 AI 类，使用多有不便。

科学家在努力研发生物利用度更高、药动学特征更理想且在乳腺中具有强效抗雌激素活性的可以口服 SERD 类新药，从而发现了第二代和第三代 SERD，其中一些已经在接受临床评估。

GDC-0810 是新型非类固醇口服 SERD，在 TAM 敏感和耐药的乳腺癌异种移植模型中，以及携带 ERα 基因 (ESR1) 激活突变的模型中，均表现出强大的抗肿瘤活性。一项Ⅰ期研究的结果显示，即使对于 ESR1 突变患者，GDC-0810 也能有效作用于其靶点，该药对 ER 阳性晚期乳腺癌的绝经后女性可能有临床益处。

AZD9496 也是新型、强效、口服有生物活性的非类固醇 SERD，研究显示该药能有效抑制 ER 阳性、内分泌治疗敏感和耐药的异种移植模型生长。该药处于早期临床研究阶段 (NCT02248090)。

选择性雌激素受体下调剂 (SERD) 还很年轻，未来值得期待。