128013-69-4 / 3-(氨甲基)-5-甲基己酸的制备方法

背景及概述^[1]

3-(氨甲基)-5-甲基己酸是普瑞巴林的消旋体。普瑞巴林商品名为Lyrica，化学名为 (S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是由美国Pfizer公司研发的一种新型的γ- 氨基丁酸（GABA）受体拮抗剂。2004年7月首次经欧盟批准用于治疗成年患者的部分癫痫发作；2005年6月经美国FDA批准在美国上市；2006年3月增加适应症，用于治疗焦虑障碍；2009年经美国和欧洲批准，作为第一个可同时适用于糖尿病性神经痛和带状疱疹神经痛治疗的药物，使其临床应用得到进一步扩展。

制备^[1]

（1）化合物Ⅳ的制备

将异戊醛Ⅱ（100g，1.16mol）、丙二酸二乙酯Ⅲ（195.4g ，1.22mol）、四甲基溴化铵（0.5g，0.5%-质量分数）500mL正己烷加至1L三口烧瓶中，开启搅拌，待其完全溶解后，依次加入二正丙胺（1.0g，0.01mol）、乙酸（1.2g，0.02mol），缓慢加热至回流反应4h，后共沸带水8h；后冷却至室温，再次加入二正丙胺（1.0g，0.01mol）、乙酸（1.2g，0.02mol），共沸带水8h；TLC检测反应进程。反应结束，冷却至室温，加饱和食盐水搅拌30min，静止分液，取有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液得253.9g浅黄色油状液体，收率为89.1%，纯度为95.3%。1HNMR δ(ppm):0.90-1.03 (m, 6H),1.22–1.37 (m, 6H), 1.75-1.87 (m, 1H), 2.16-2.23(m, 2H), 4.20-4.25(m, 4H), 7.03(t, 1H)。

（2）化合物Ⅴ的制备

将氰化钾（42.8g，0.657mol）、150mL无水乙醇加至三口瓶中，后将化合物Ⅳ（100.0g，0.438mol）溶于50mL乙醇并缓慢滴加至反应体系，控制反应温度不超过30℃，TLC监测反应进程。反应结束，向反应瓶中加入150mL正己烷，再滴加28.8g乙酸（0.48mol）；待反应夜呈白色粘稠液时，向反应体系中加入150mL水，搅拌30min，静置分液，取有机相，水相用3*150mL正己烷洗涤，合并有机相用150 mL饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液得146.9g淡黄色油状液体，收率为87.6%，纯度为98%。1H NMR δ(ppm): 0.90-0.92 (t,6H), 1.15-1.21(m, 6H), 1.23-1.35 (m, 1H), 1.54-1.65 (m, 2H), 3.25-3.34 (m,1H), 4.0(d, 1H), 4.10-4.25(m, 4H)。

（3）化合物Ⅵ的制备

将化合物Ⅴ（100.0g，0.43mol）、NaCl （35.1g，0.6mol）、300mL DMSO和14mL水加到单口瓶中，混合均匀后，加热升温至140℃，反应9h；冷却至室温，向反应瓶中加200mL甲基叔丁基醚，缓慢滴加180mL水，室温下反应30min，静置分液，取有机相，水相用2*200mL甲基叔丁基醚洗涤，合并有机相分别用200mL饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液得68.6g黄色油状液体，收率为87.1%，纯度为97%。1H NMR δ(ppm):0.89-0.97 (m, 6H), 1.19-1.41(m, 4H), 1.57-1.69 (m, 1H), 1.73-1.85 (m, 1H),2.53 (d, 1H), 2.71(d, 1H), 2.97-3.10(m,1H),4.22 (2H)。

（4）化合物Ⅶ的制备

将化合物Ⅵ（65g，0.327nol）溶于300mL DMSO，开启搅拌，于冰水浴冷却条件下缓慢加入300mL H2O；再分别加入300g KOH、360mL双氧水（质量分数为30%），室温下反应约2h，TLC监测反应进程。反应完毕，向反应液中滴加浓盐酸调节pH为4.0-5.0，后向反应瓶中加300mL乙酸乙酯搅拌20min，静置分液，取有机相，水相用2*300mL EA洗涤，合并有机相用300mL饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液得52.3g淡黄色固体，收率为92.3%，纯度为95%。

（5）化合物Ⅷ的制备

将45g N-氯代丁二酰亚胺（0.377mol）、溶于150mL水中，开启搅拌并冷却至-5℃-0℃，滴加NaOH水溶液（100mL水、58.0g氢氧化钠）使反应液温度不超过0℃；滴加完毕，向反应体系中分批加入化合物Ⅶ（50.0g，0.29mol），控制反应液温度不超过0℃，后维持温度0-10℃反应，TLC检测反应进程。反应完毕，室温下搅拌过夜。向反应液中滴加约60mL浓盐酸调节pH为5.0-5.5，缓慢冷却至0℃，搅拌析晶2h，抽滤的类白色固体。将得到的类白色固体溶于150mL异丙醇/水混合液（V异丙醇/V水=1：1）中，室温下打浆1h，冷却析晶2h，抽滤，浓缩滤液得36.8g类白色固体，即为普瑞巴林外消旋体，收率为79.8%，纯度为98%。

参考文献

[1] [中国发明] CN201811554690.X 普瑞巴林的一种制备方法