127913-44-4 / (S)-4-氯-3-羟基丁腈的制备

背景及概述^[1]

(S)-4-氯-3-羟基丁腈是阿托伐他汀侧链中间体。阿托伐他汀钙是美国辉瑞医药开发的药物，能够有效的降低血脂，具有高效低毒的副作用，备受市场的青睐。

制备^[1-3]

报道一、

将200kgS-环氧氯丙烷(2.16mol,1eq)和600kg甲苯投入反应器中，升温至40℃，滴加65kg氢氰酸(2.4mol,1.11eq)(流量计计量)，控制滴加时间为4h。保温反应，在线监测反应完全，向反应釜中流加入100kg 10％氢氧化钠溶液，搅拌30min，静置分层，有机相减压浓缩得234kg (S)-4-氯-3-羟基丁腈，纯度98.2％。

报道二、

三口瓶中加入R-环氧氯丙烷(9.25g，100mmol)，水(100mL)，冷却至0℃，加入30％ 氰化钠水溶液(18mL，110mmol)，用50％硫酸水溶液调节pH值至8.0，搅拌反应3小时。用二氯 甲烷提取反应液(20mL×3)萃取，合并有机相，用水洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压 浓缩至干，得到黄色固体。

报道三、

向配备有温度计、pH计和搅拌器的5L的3颈圆底烧瓶中依次 加入400g水和400g(S)-表氯醇。向搅拌溶液中同时逐滴加入溶于 347g水中的275g氰化钠和溶于347g水中的427g柠檬酸。反应溶 液的pH和温度分别保持在7.8-8.3和25℃-8.3℃。滴加完毕后，将温 度升高至室温，再搅拌10小时。向反应混合物中加入200g盐水。 将反应混合物分配在5L乙酸乙酯中，并分离乙酸乙酯层。向乙酸乙 酯溶液中加入50g无水硫酸钠并搅拌30分钟。过滤后，减压蒸发滤 液。用搅动膜蒸发器(110℃/1mbar)将浓缩溶液蒸馏得到456g目标产 物(S)-4-氯-3-羟基丁腈。¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS作为内标)δ2.80(d，2H，J＝5Hz)， 3.2-3.68(m，1H)，3.66(d，2H，J＝6Hz)，4.08-4.22(m，1H)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201810418217.2 一种(S)-4-氯-3-羟基丁腈的制备方法

[2] [中国发明] CN201711126324.X 一种合成丁内酯衍生物的方法

[3] [中国发明] CN200580016813.9 旋光纯4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法