127852-28-2 / （R）-1-[3，5-双（三氟甲基）苯基]乙醇的合成

概述

（R）-1-[3，5-双（三氟甲基）苯基]乙醇是合成止吐药阿瑞匹坦（Aprepitant）的重要手性中间体，阿瑞吡坦是2003年美国食品和药物管理局（FDA） 批准上市的减少呕吐和延迟性呕吐的药物[1]，同时该醇也是NK1 受体拮抗剂和合成抗抑郁药的重要手性中间体[2-4]，目前已经报道的关于（R）-1-[3，5-双（三氟甲基）苯基]乙醇的合成方法主要有化学法与生物法两类，尽管上述两种方法都取得了比较好的结果，但是这两类方法仍存在很多缺点。对于化学法，要使用空气敏感的催化剂，操作难度大；对于生物法，使用生物细胞发酵的方法不利于后期的分离纯化，并且转化率也不高[5]；另外，使用酶法制备得到（R）-1-[3，5-双（三氟甲基）苯基]乙醇需要添加价格昂贵的辅酶。为解决上述问题， 本文介绍了一种化学-生物合成拆分的方法，可采用较廉价的试剂及酶，在条件温和的情况下反应， 即可得到高光学纯度的产物。

合成

外消旋3，5-双（三氟甲基）苯乙醇的两种合成路线:

方法一 a NaBH4，2%NaOH，CH3OH，icebathb HCl，pH=7.0

方法二 Pd/C， CH3OH， rt

反应过程为：

方法一：将3，5-双三氟甲基苯乙酮溶解在甲醇中，冰浴下，滴加2%硼氢化钠的氢氧化钠溶液，反应2h后，用盐酸调至无气泡冒出，蒸馏除去甲醇溶剂，冷却后用二氯甲烷萃取，干燥浓缩后即可得到外消旋产物。

方法二：在高压釜内，将3，5-双三氟甲基苯乙酮溶解在甲醇中，室温下，加入5wt% Pd/C，用量为5 wt%，在压力2.5 MPa下反应4h，过滤除掉钯碳，旋蒸除掉溶剂后也可得到外消旋产物。

两种合成方法的比较

两种合成方法产率均在95%以上，硼氢化钠还原法试剂廉价易得，但后处理萃取操作较Pd/C还原法复杂且损失大，产物中有较多硼酸杂质不易除去，硼酸的存在，加大了含量等分析难度，并影响后续拆分酶的效果。Pd/C 还原法操作及后处理简便，催化剂价格较硼氢化钠贵，设备用到了高压釜，但所得产物较纯，考虑到后续分析及拆分，为排除产物不纯对拆分的影响，实验中采用Pd/C 还原法制备得到的外消旋的3，5-双三氟甲基苯乙醇进行实验。

参考文献

[1] 聂映，毕小玲，尤启东. 阿瑞吡坦能预防所有实验性致吐刺激物（包括顺铂）导致的呕吐[J]. 中国新药杂志， 2006，15（3）:238-239.

[2] Wang N Q， Huang J， Wang P， et al. Purification andcharacterization of a new carbonyl reductase from Leifsoniaxyli HS0904 involved in stereoselective reduction of 3，5-
bis（trifluoromethyl） acetophenone[J]. Journal of MolecularCatalysis B: Enzymatic，2013， 92: 1-6.

[3] 吴沁航， 李建其， 王旻. 3，5-双三氟甲基苯乙醇的手性毛细管电泳拆分[J]. 中国现代应用药学杂志， 2007， 24

[4]: 256-259.[4] 王普，苏会贞，何军邀，等.离子液体/缓冲液两相体系中热带假丝酵母不对称还原制备（S）-1-[3，5-双（三氟甲基） 苯基] 乙醇[J]. 高校化学工程学报， 2012， 2 （26）:
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