127852-28-2 / 棘孢木霉及在合成(r)-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙醇中的应用

背景技术

含芳香基的手性醇是多种手性药物合成的关键手性中间体。阿瑞吡坦(Aprepitant),商品名:Emend⑧,化学名称:5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基-]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮基。2003年美国食品和药物管理局(FDA)批准阿瑞吡坦用于高度致吐化疗方案所致恶心、呕吐的药物，它是一个全新机制的镇吐药物-NK-1受体拮抗剂。NK-1受体拮抗剂对各种致吐刺激具有广泛的镇吐作用，且在迟发性呕吐中作用突出。阿瑞吡坦是目前唯一应用于临床的NK-1受体拮抗剂。此外,阿瑞吡坦还具有治疗抑郁及其他精神疾病的作用。阿瑞吡坦与5-HT3受体拮抗剂、地塞米松合用被列为高致吐化疗和延迟性呕吐的标准药物治疗方案。目前，阿瑞吡坦被认为是效果最好的化疗后止吐药之一。(R)-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙醇是阿瑞吡坦合成的关键手性中间体,获得对映体纯的1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙醇是合成阿瑞吡坦的关键步骤之一。

制备方法

采用传统的化学法制备(R)-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙醇,需要使用价格昂贵的金属催化剂,如铑、钌等,而且会对环境造成污染。利用生物法制备(R)-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙醇具有反应条件温和、立体选择性高、环境友好等优点。

法国罗地亚有限公司的Gelo-Puji等(Microbialandhomogenousasymmetriccatalysisinthereductionof1-[3,5-bis(trifluoromethy1)phenyl]ethanone[J].Tetrahedron:Asymmetry，2006,17:2000-2005)报道了采用开菲尔乳杆菌(Lactobacilluskefir)和黑曲霉(Aspergillusniger)可还原[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙酮得到(R)-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙醇，其中以开菲尔乳杆菌(Lactobacilluskefir)转化[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙酮时，底物初始浓度为5mmol/L,反应16小时的产率为100%,ee值大于99%;当底物浓度提高到50mmol/L,反应16小时后产率仅为13%;底物浓.度增至200mmol/L时，反应16小时的产率为2%,延长反应时间到96小时后,产率为31%。因该菌种只在底物浓度偏低时才能获得较高的产率,不适合工业化应用。

印度Vankawala等(EfficientSynthesisof(1R)-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]Ethanol，aKeyIntermediateforAprepitant,anNK-1ReceptorAntagonist[J].SyntheticCommunications,2007,37:3439-3446)报道了以外消旋的[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙醇为底物，乙烯醋酸酯作为酰基受体,通过南极假丝酵母脂肪酶(Candidaantarcticalipase-B,CAL-B)催化(R)-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙醇生成(R)-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙酸乙酯,而外消旋体中的S-型醇不发生反应，继而再用.盐酸水解(R)-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙酸乙酯可得到(R)-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙醇,产率为84%,ee值大于99%,反应式如下: