127294-77-33-甲胺基哌啶双盐酸盐的制备方法

背景及概述^[1]

3-甲胺基哌啶(1)是合成氟喹诺酮类抗菌药巴洛沙星(balofloxacin)的重要中间体，文献以γ-丁内酯为原料，经胺解、水解、酯化、与溴乙酸乙酯缩合、环合、酯水解并脱羧、还原胺化和氢解脱苄基等反应得到3-甲胺基哌啶，步骤长，总收率低(仅11.5％)。用3-氨基吡啶(2)经甲酰化、氢化铝锂还原制得3-甲胺基吡啶(4)；或用2和原甲酸三乙酯缩合、硼氢化钠还原得到4，4再经Pd/C还原，制得3-甲胺基哌啶二乙酸盐，总收率分别为16％和32％。

制备^[1]

1）3-甲酰胺基吡啶(3)

无水甲酸(160ml，4.24mol)滴至乙酐(320ml，3.38mol)中，0℃分批加入2(50g0.53mol)，同温反应10h后升至室温反应4h。减压浓缩，剩余物中加入水(50ml)，加碳酸钠调至pH9～10，过滤，滤液用二氯甲烷(200ml×2)提取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物中加乙醇(30ml)，加热溶解后过滤，滤液中加入乙酸乙酯(60ml)，冰浴冷却析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得类白色固体3(51.8g，79.8％)，mp92～94℃(文献：收率85％，mp93～94℃)。

2）3-甲胺基吡啶(4)

3(51.0g，0.42mol)中加入无水THF(750ml)和硼氢化钠(44.5g，1.18mol)，5℃以下缓慢滴加三氟化硼乙醚复合物(193ml，1.58mol)，室温搅拌30min后升至回流反应2h。加入无水甲醇(150ml)，减压浓缩，冷却至20℃，缓慢滴加2mol/L盐酸(850ml)，加入乙酸乙酯(400ml)，用50％氢氧化钾溶液调至pH10，过滤，滤液静置分层，水层用乙酸乙酯(300ml×2)提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物收集126～132℃/7kPa馏分(文献：bp106～110℃/2.6kPa)，得淡黄色油状4(42.1g，92％)。

4）3-甲胺基哌啶二盐酸盐(1二盐酸盐)

乙酸(250ml)中加入4(40.5g，0.37mol)和10％Pd/C(5g)，45℃、7.5MPa条件下氢化20h，滤除催化剂，滤液减压浓缩，残留物用40％氢氧化钠溶液调至pH10～11，过滤，滤液用氯化钠饱和，二氯甲烷(70ml×4)提取，提取相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，加入乙醇(100m1)，通入氯化氢，析出固体，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得类白色固体1二盐酸盐(41.8g，59.9％)，mp191～193℃。元素分析(C6H16Cl2N2)测定值与计算值误差小于0.3％。

主要参考资料

[1] 3-甲胺基哌啶二盐酸盐的合成