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【背景及概述】[1][2]
目前，肺癌的发病率与死亡率位列恶性肿瘤之首，非小细胞肺癌 （NSCLC） 肺癌中最主要的组织学类型，约占75%～80%。由于 NSCLC恶性程度高，而以铂类药物为基础的化疗药物效果并不满意，患者5年生存率低，因此探索有效的治疗方式成为近几年人们关注的热点。随着基因组学的发展，个体化靶向治疗成为肺癌治疗的研发热点。目前已发现的肺癌驱动基因主要包括基因突变（EGFR、KRAS、PIK3CA、BRAF）与染色体重排（ALK、RET、ROS1）两大类。我国NSCLC 常见驱动基因的发生频率约6%存在间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合重排 。
艾乐替尼（alectinib）是继克唑替尼（crizotinib）和色瑞替尼（ceritinib）后美国食品和药物管理局（FDA）批准的第3个用于治疗ALK 阳性的NSCLC 的药物。艾乐替尼的优势在于不仅对经克唑替尼治疗后疾病进展或耐药的晚期（转移性）ALK 阳性的NSCLC有效，还可使脑转移患者的脑肿瘤缩小。目前罗氏公司已向国家食品药品监督管理总局（CFDA）申请进口注册，并已获得临床批文，并于2015年12月11日在美国上市，商品名 Alecensa。艾乐替尼属于第2代间变性淋巴瘤激酶( anaplastic lymphomakinase，ALk) 抑制剂，用于治疗ALK 基因突变的晚期非小细胞肺癌患者。
【结构】
【规格】[2]
胶囊150mg
【用法用量】[2]
每次 600 mg，bid，po
【适应症】[2]
用于治疗晚期（转移性）ALK 阳性NSCLC，适用于经克唑替尼治疗后疾病进展或耐药的患者。
【药理作用及作用机制】[2]
艾乐替尼是一种作用于ALK（IC50=1.9nmol/L）和RET（IC50=4.8 nmol/L）的酪氨酸激酶抑制剂，ATP结合竞争实验表明艾乐替尼与RET 的解离常数KD约为7.6nmol/L。在非临床研究中发现艾乐替尼能抑制ALK 的磷酸化进程和ALK介导的下游信号蛋白STAT3和AKT的激活，并能降低具有ALK蛋白融合、增殖或者激活突变能力的细胞株的存活率。体外实验发现艾乐替尼的主要代谢产物M4具有同样的活性。在激酶抑制实验中，艾乐替尼对ALK 的抑制强度超过克唑替尼的5倍，它能抑制大多数临床可见的对克唑替尼耐药的ALK的活性。多项试验发现艾乐替尼及其代谢产物对 ALK的多种重排都具有较好的疗效，包括经克唑替尼治疗后病情进展的 NSCLC患者。在体内外研究中发现艾乐替尼不是P糖蛋白（P-gp）的底物，能够有效地穿过血脑屏障，在脑脊液中的谷浓度与体内游离药物谷浓度相当。在推荐剂量治疗条件下，艾乐替尼在脑脊液中的浓度仍超过ALK的IC50值，表明对伴有脑转移的NSCLC的ALK阳性的患者仍有效。小鼠实验还发现艾乐替尼能抑制RET磷酸化以及RET融合细胞的生长而发挥抗肿瘤作用，表明艾乐替尼可能对因RET重排引起的 NSCLC 也有效。
【药代动力[2]
艾乐替尼及其代谢产物 M4 均对 ALK 具有抑制作用。口服给药 4 h 后达到最大血药浓度，其绝对生物利用度为 34%～40%。服药后继以高脂以及高热量膳食能增加艾乐替尼及M4的AUC0-inf2.7～3.6倍。艾乐替尼及 M4 的表观分布容积分别为4016 L和10 093 L，表观清除率分别为81.9 L/h和217 L/h， 其消除半衰期分别为33 h和31 h，两者的血浆蛋白结合率均超过99%。艾乐替尼经CYP3A4 转化为主要活性代谢产物M4。在稳态时，代谢产物和母体的浓度之比约为 0.40，M4 亦通过CYP3A4 代谢。单剂量服用放射性标记的艾乐替尼600mg 后，在粪便中有98%的放射性物质。其中84%以原型排出，6%以M4的形式排出，尿液中含有的放射性物质不足0.5%。
【不良反应】[2]
对253例患者服用推荐剂量的艾乐替尼的安全性进行评估，结果发现艾乐替尼最常见的不良反应（≥20%）是疲劳、便秘、水肿及肌痛，上述不良反应轻微可耐受。最常见的 4 级不良反应为呼吸困难，最常见的 3～4 级实验室数据异常包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、淋巴细胞数减少、磷酸激酶（CPK）升高等。约 19%的患者出现严重的不良事件（SAEs），主要包括呼吸困难、肺栓塞以及胆红素升高。导致减少剂量治疗的不良反应是胆红素、ALT、AST、CPK升高及呕吐，最常见的导致停药的不良事件为 ALT 升高（1.6%）和胆红素升高（1.6%）。患者服药后若置于阳光下，可能导致晒伤；此外孕期妇女服用艾乐替尼可使腹中胎儿受到伤害。J- ALEX 试验同时将克唑替尼与艾乐替尼的不良事件进行了比较研究，结果发现服用艾乐替尼和克唑替尼发生 3 ~ 4 级不良事件的发生率为26.2% vs. 51.9%，其中 3~4 级 AST 升高的发生率为 1.0% vs. 4.8%，ALT 升高的发生率为 1.0% vs.12.5%。其他轻度不良事件如恶心、腹泻、呕吐、视觉异常等均较克唑替尼的发生率明显降低。上述结果表明在服药安全性方面，艾乐替尼较克唑替尼具有明显优势。
【注意事项】[2]
为哺乳喂养婴儿来自alectinib严重不良反应的潜能，忠告哺乳妇女用ALECENSA治疗期间和最后剂量后共1周不要哺乳喂养。
【制备】[3][4]
方法1：以7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-2 ( 1H) -萘酮 (1) 为原料，经溴代反应得到 6-溴-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氢-2( 1H) -萘酮(：2) ； 2 经 Fischer 吲哚合成法得到中间体 3； 3经 DDQ 氧化得到相应的酮类化合物，随后在高温下发生脱甲基反应得到中间体 4； 4 经三氟甲磺酸酐酯化，再与4-( 4-吗啉基) 哌啶发生亲核芳香取代反应得到中间体 5；5 经过 Sonogashira 偶联反应得到含炔基中间体，采用TBAF 脱除硅基保护基，经氢化还原得到艾乐替尼，再与盐酸发生成盐反应得到艾乐替尼盐酸盐，具体反应方程式如下：
方法2：以丙二酸单叔丁酯和3-碘-4乙 基叔丁基苯为起始原料，经过缩合、环合、与4-(4-哌啶基)吗啉的缩合，最后环合，得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：
方法3：以 7-甲氧基-3，4-二氢-2-萘酮为起始原料，通过双甲基化和溴化反应，然后与苯肼的Fischer 吲哚合成法进行环合反应，接着经过氧化引入11-羰基，再通过甲氧基水解得到的羟基进行 三氟甲磺酸酯化，与4-(4-哌啶基)吗啉缩合，最后9-溴基被乙炔基取代，再经还原反应得到 艾乐替尼，工艺路线如下所示：
【主要参考资料】
[1] 周彩存, 黎文锋. 艾乐替尼一线治疗 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌显著优于克唑替尼[J]. 循证医学, 2018, 18(1): 29-32.
[2] 燕强勇, 刘谋泽, 周冬初. 艾乐替尼的药理作用及临床评价[J]. 中国新药与临床杂志, 2016, 35(12): 846-849.
[3] 陈固洲, 胡春. 艾乐替尼盐酸盐[J]. 中国药物化学杂志, 2016, 26(4): 351-351.
[4] 林开朝；钟云健；李涛.一种艾乐替尼的制备方法. CN201710263703.7，申请日2017-04-21