124832-27-5/盐酸伐昔洛韦水合物的作用

背景及概述^[1][2]

盐酸伐昔洛韦分子式为C13H20N6O4·HCl，化学名称为：L-缬氨酸-2-[（6-氧代-2-氨基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基）甲氧基]乙酯盐酸盐，结构式如下：

盐酸伐昔洛韦水合物是阿昔洛韦的L-缬氨酸酯，是阿昔洛韦的体前药。进入体内后立即水解成阿昔洛韦发挥药效，用于治疗水痘带状疱疹及Ⅰ型、Ⅱ型单纯疱疹病毒引起的感染，包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染。与阿昔洛韦相比，盐酸伐昔洛韦水合物具有水溶性更好、口服生物利用度更高的优点，现已成功取代阿昔洛韦成为治疗带状疱疹和生殖疱疹的一线用药。

盐酸伐昔洛韦水合物口服给药后在体内水解成阿昔洛韦，阿昔洛韦进入疱疹病毒感染的细胞后，与脱氧核苷竞争病毒胸腺激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯，然后通过两种方式抑制病毒复制：一是干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒复制；二是在DNA多聚酶作用下，与增长的DNA链结合，引起DNA链的延伸中断。盐酸伐昔洛韦的抗病毒活性优于阿昔洛韦，并且其代谢物在体内没有积蓄现象。

盐酸伐昔洛韦水合物是复杂的多晶型药物，目前公开的晶型有无水晶型、水合物晶型等，研究表明，不同晶型药物对生物体吸收影响很大，同时不同晶型药物的稳定性也不同，有些晶型不仅生物活性差异非常显著，而且会干扰药物的临床应用。所以更全面的认识盐酸伐昔洛韦的晶型，通过尝试多种方法寻找到生物吸收性好、稳定性高和适于临床应用的优势晶型很有必要。

应用^[3]

制备盐酸伐昔洛韦复方缓释片：

一种盐酸伐昔洛韦复方缓释片，该缓释片的组分及重量份数包括：盐酸伐昔洛韦水合物1份、茉莉花16份、竹菇14份、麦芽17份、柏子仁18份、地榆13份、黄芪18份、丁香16份、五加皮15份、玳玳花14份、微晶纤维素丸19份、聚丙烯酸树脂2份、甘油酯0.3份、羟丙甲纤维素0.2份、淀粉5份、硬脂酸钙2份、碳酸钠13份、羟基丙基纤维素1份。

一种盐酸伐昔洛韦复方缓释片的制备方法，具体步骤包括：

1)备料：按照上述的一种盐酸伐昔洛韦复方缓释片的组分及重量份数备料，淀粉、硬脂酸钙、碳酸钠分别粉碎过80目筛；

2)含药丸芯的制备：采用流化床底喷上药工艺，用质量浓度为95％～100％的酒精溶解盐酸伐昔洛韦水合物制备盐酸伐昔洛韦的饱和溶液，得含药溶液，按照配比称取茉莉花、竹菇、麦芽、柏子仁、地榆、黄芪、丁香、五加皮、玳玳花混合，混合后按照总重与蛤粉重量比为2:1加入蛤粉进行在120～160℃行进炒制，炒制完成后，去除蛤粉，然后放入粉碎机中粉碎并过100目筛，然后蒸煮1小时得蒸煮液，将含药溶液和蒸煮液混合，得混合药液；将混合药液喷至微晶纤维素丸上，制成含药丸芯；

3)缓释微丸的制备：采用稳定的流化床底喷包衣工艺，将聚丙烯酸树脂、甘油酯重量份数的三分之一、羟丙甲纤维素用质量浓度为70％～80％的酒精溶解，得包衣溶液，酒精的用量为所用聚丙烯酸树脂、甘油酯、羟丙甲纤维素重量的10倍，将包衣溶液喷至步骤2)所得含药丸芯上，制成缓释微丸；

4)压片：将步骤3)所得缓释微丸、淀粉、硬脂酸钙、碳酸钠混合均匀，通过高速压片机压片，片重为0.1～0.15g/片；

5)包衣：将羟基丙基纤维素、甘油酯重量份数的三分之二用95％～100％的酒精溶解，得包衣液，酒精用量为羟基丙基纤维素、甘油酯重量份数的三分之二重量的8～10倍，通过高效智能包衣机包衣。

制备^[2]

1）在500ml洁净干燥的反应瓶内加入二环己基碳化二亚胺（DCC）81g、DMF100g和阿昔洛韦54g，搅拌使其全溶，升温至60℃，搅拌下加入HOBt10.8g和CBZ-L-缬氨酸64.8g，保温反应约2.5小时，HTLC检测反应液中阿昔洛韦含量小于0.5%，结束反应，过滤除去生成的固体杂质，滤液在60℃下减压浓缩，加水540g，0℃养晶2h，过滤，干燥得白色固体CBZ-L-伐昔洛韦91.8g，收率为170%。

2）在500ml洁净的反应瓶内加入无水乙醇150g，搅拌加入CBZ-L-伐昔洛韦46g、甲酸8.1g和甲酸钠2.4g，溶解完全后，加入钯-聚乙烯亚胺2.9g，升温至70℃，保温反应3h，过滤，向滤液滴加0.1mol盐酸溶液约10.6g调pH值至5.2，加入活性碳1.2g脱色20分钟，滤液过滤至结晶瓶后，向结晶瓶中缓慢滴加95％乙醇约94g至混浊，加入晶种，养晶30min，继续滴加95％乙醇164g，滴加结束后，养晶1h，过滤，用适量95%乙醇洗涤滤饼，干燥得产品盐酸伐昔洛韦35.7g，收率为77.6%，经HPLC检测，产品含量为99.2%。

（3）称取0.5g盐酸伐昔洛韦加入到3mL乙二醇中形成悬浮液，在30℃下搅拌该悬浮液，使其完全溶清；

（4）量取30mL异丙醇，冷却至0℃；

（5）将溶清后的溶液加入到预冷的异丙醇中，在低温恒温水浴中恒温静置12小时；

（6）过滤并收集结晶，所得结晶于80℃下干燥12小时即得所述的盐酸伐昔洛韦水合物。适当研磨后通过粉末X射线衍射仪测试为半水合物，衍射图谱见图1，测量颗粒度为270±20μm。产物称量后计算收率约为90%。

主要参考资料

[1]许小红. (2005). 盐酸伐昔洛韦缓释片的研制. (Doctoral dissertation, 四川大学).

[2] 蒲通, 王乃星, 范一, & 陈恬. (2012). 盐酸伐昔洛韦有关物质的合成. 中国医药工业杂志, 43(12), 974-976.

[3] 杨晓丽, 贾云霞, & 曹爱爱. (2010). 盐酸伐昔洛韦分散片治疗水痘50例疗效观察. 山西医药杂志, 39(1), 83-84.