124752-23-4 / (4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的合成与应用

(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(tert-Butyl (4R-cis)-6-formaldehydel-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate)又名(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯，其分子式为C13H22O5，分子量为258.31，CAS号为124752-23-4。

专利文件US4970313使用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯为起始原料和2-锂代乙酸叔丁酯缩合、不对称还原羰基、丙酮叉成环、乙酰氧基化、羟甲基化和氧化六步反应制备(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯，步骤繁琐，起始原料不易获得，使用2-锂代乙酸叔丁酯安全隐患大，并且原料价格高，难于大规模生产。^[1]

Tatsuya Minami等人提出的合成路线是以酒石酸酯衍生物为起始原料，经以下步骤合成(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯。该法起始原料较易得，但总收率仅30％左右。^[2]

浙江乐普药业股份有限公司的陈志荣等人在起始原料中先引入对甲苯磺酰基，使中间体的分析控制变得容易，同时由于对甲苯磺酰基的引入，中间体的熔点显著提高，这就使通过结晶纯化变得可能，从而提高目的产物的纯度，以利于工业化生产。此工艺相对较短，总收率较高，无需过柱即可得到高含量的目的产物(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯。其反应过程具体为：1）在四氢呋喃溶剂中，CuBr催化剂存在下，35～40℃时将锌与溴乙酸叔丁酯制备成有机锌试剂，有机锌试剂与(I)反应，冷却至-5～0℃，加稀硫酸水解，乙酸乙酯萃取，浓缩，-15～-10℃结晶得(5S)-5-羟基-6-对甲苯磺酰氧基-3-氧代己酸叔丁酯(II)；2）在四氢呋喃与甲醇的混合溶剂中，(II)先在-30～-40℃时与R1OBR2 2烷氧基硼烷反应2～3小时，然后于-65～-70℃时用KBH4还原至(II)反应完全，再经中和、浓缩、萃取、脱溶得(3R，5S)-3,5-二羟基-6-对甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III)；3）在酸催化下，于20～25℃时，(III)与过量2,2-二甲氧基丙烷反应至(III)的含量不再变化，再中和、浓缩回收2,2-二甲氧基丙烷，然后萃取、脱溶、用异丙醚与正己烷混合溶剂结晶得(4R-cis)-6-对甲苯磺酰氧基甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(IV)；4）在甲醇钠催化剂存在下，(IV)与甲醇在5～10℃反应至(IV)反应完全，再中和、浓缩、萃取、脱溶得(4R，cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1，3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(V)；5）在二氯甲烷中，(V)先与草酰氯、二甲基亚砜于-70～-80℃反应，然后加入三乙胺升至常温，保温反应至(V)反应完全，反应液倾入水中分层，脱溶后用异丙醚和正己烷结晶得含量≥99％的高纯度产品(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(VI)。^[3]

(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯是合成降血脂药瑞舒伐他汀钙(RosuvastatinCalcium)的一个重要中间体。瑞舒伐他汀钙是阿斯利康公司于2002年在欧洲获得上市批准的最新他汀类药物，是媒体评价的“超级他汀”，是迄今为止最强效的降脂药物。用于治疗原发性、家族性高胆固醇血症和混合型脂质异常血症。它已于2003年8月在美国获得批准，由此成为进入市场的第七个他汀类药物。其化学名称为：(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙。其合成路线如下，该路线采用了含两个手性中心的(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯作为侧链，与主链磷叶立德试剂二苯基[[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶]-5-基]甲基]氧化磷发生Wittig缩合，然后酸性水解脱丙酮叉保护，碱性水解皂化，最后将钠盐转化为钙盐。^[4]

[1] [中国发明专利] CN201410402998.8一种2-((4R, 6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯制备方法.

[2] Tatsuya Minami, Kyoko Takahashi, Tamejiro Hiyama, Stereoselective Reduction of β,δ-Diketo Esters Derived from Tartaric Acid. A Facile Route to Optically Active 6-Oxo-3,5-syn- isopropylidenedioxyhexanoate, a Versatile Synthetic Intermediate of Artificial HMG Co-A Reductase Inhibitors, Tetrahedron Letters, 1993, 34(3):513-516.

[3] [中国发明专利] CN200610052219.1一种(4R-cis)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯的合成方法.

[4] [中国发明专利] CN201910168913.7一种庚烯酸酯衍生物的制备方法.