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哌啶是一种非常重要的六元氮杂环化合物，许多天然产物中含有哌啶的结构单元。哌啶环是药物中最常见的一类杂环，哌啶可用于合成农业化学品和橡胶助剂，哌啶还可以合成多种重要的精细化工中间体，在精细化学品的分子中引入哌啶结构单元已成为开发新品的重要手段之一。哌啶类衍生物作为药物中间体在医药领域具有重要的研究价值。N-Boc-4-哌啶甲醇也是一种重要的哌啶类衍生物药物中间体，主要应用于合成多种神经性疾病的药物，例如惊厥、抗癫痫、镇静等。
将4-羟甲基哌啶(5.0g，43.41mmol)溶于50ml二氯甲烷，加入9ml三乙胺(65.12mmol)置于冰浴之中。将10.5gBoc酸酐溶于50ml二氯甲烷，冰浴条件下逐滴滴入反应瓶中。完成后室温搅拌过夜。之后反应液中加入50ml水淬灭反应，后DCM使用饱和碳酸氢钠水(50ml)洗两次，水(50ml)洗两次，卤水(50ml)洗两次。后减压旋蒸除去溶剂DCM，得到无色蜡状物。向反应瓶中加入50ml石油醚，搅拌2h，得到白色粉末。该粉末抽滤后乙醚(20ml)洗两次。烘干后白色粉末8.0g。收率85.6％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)4.14(br，2H)，3.51(br，1H)，2.71(br，)，1.74(br，1H)，1.71(br，1H)，1.69-1.64(m，1H)，1.61(d，J＝2.3Hz，1H)，1.47(s，9H)，1.20-1.11(m，2H).
(1)将氯化钯溶于去离子水中制得质量浓度为5-20％的氯化钯溶液；然后加入酒石酸继续搅拌均匀，制得混合溶液；向混合溶液中加入乙二醇，升温至65℃，搅拌混合1.2h，制得胶体；其中，所述氯化钯、酒石酸、乙二醇的质量比为3.5：0.1:0.5；
(2)将四氯化钛和辛醚混合，然后加入十六胺搅拌均匀，加入到三口烧瓶中，升温至160℃，惰性气体气氛下搅拌反应30min，然后滴加二硫化碳，继续搅拌反应1.2h，反应结束后冷却至室温，制得反应液；其中，四氯化钛、十六胺、二硫化碳的摩尔比为1:0.3：1.2；
(3)将步骤(2)制得的反应液滴加到步骤(1)制得的胶体中，滴加完毕后，然后滴加氨水搅拌沉淀15min，过滤，制得的沉淀采用去离子水洗涤，干燥，制得催化剂；其中，所述催化剂包括40％的纳米钯和60％的二硫化钛；
(4)以4-吡啶甲酸为原料，以水为反应溶剂，加入到反应釜内，然后加入上述制得的催化剂，混合均匀后预先通入氮气5min，然后通入氢气，升温至80-95℃，反应1.5h，反应结束后冷却至室温，去除催化剂和水分，向液体中加入甲醇结晶，离心，制得4-哌啶甲酸；其中，4-吡啶甲酸、催化剂的质量比1：0.005；
(5)将上述制得的4-哌啶甲酸溶于去离子水中，然后加入氢氧化钾和乙醇，搅拌至固体溶解，制得反应液；并将反应液转移至三口烧瓶内，加入(Boc)O的乙醇溶液，滴加完毕后搅拌反应，反应结束后，冷却结晶，沉淀采用石油醚洗涤后干燥，制得N-Boc-4-哌啶甲酸；
(6)以N-Boc-4-哌啶甲酸为反应原料，以四氢呋喃为溶剂，在硼氢化钠的还原下，在-5～0℃下，加入有机碘，反应3.5h，反应结束后，常温下滴加去离子水，边滴加边搅拌，滴加完毕后过滤，滤液静置分层，有机相除去溶剂制得的固体加入到水相中搅拌混合，采用乙酸乙酯萃取，有机相采用无水硫酸铜干燥，蒸发除去乙酸乙酯，制得产物N-Boc-4哌啶甲醇；
[1]CN201810625680.44-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法
[2]CN201910847790.X多奈哌齐-噁二唑融合化合物及其制备方法与应用