123663-49-0 / 艾拉莫德有什么作用

中文名：艾拉莫德

英文名：Iguratimod

中文别名：N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺

英文别名：iguratimod( R&D); T 614; N-[7-methanesulfonamido-4-oxo-6-(phenoxy)chromen-3-yl]formamide; Ailamode; N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-phenoxy-4H-chromen-7-yl]methanesulfonamide

分子式：C17H14N2O6S

分子量：374.3679

艾拉莫德的作用机制：

1，抗炎作用

艾拉莫德对急、慢性的炎症模型(如大鼠角叉菜胶足跖肿胀模型、佐剂诱导关节炎模型)均显示出抗炎、镇痛的作用。

艾拉莫德不同于传统的非甾体类抗炎药物，对禁食老鼠没有表现出消化道的溃疡类不良反应。

艾拉莫德能够抑制高岭土诱导的炎症反应中缓激肽。

2，抑制免疫球蛋白生成

小鼠B细胞培养中，艾拉莫德能够显著减少IgM的产生，并且通过脂多糖和/或IL-4的诱导向IgG1同型转换。

在人类浆细胞瘤细胞系培养中(ARH-77细胞株)，艾拉莫德能抑制自发性IgG抗体生成，但并不会影响细胞增殖。艾得辛(艾拉莫德片)分子结构式③ 在由自体T细胞和抗CD3 抗体诱导的人类外周血B细胞中，艾拉莫德能够同时抑制IgM和 IgG的生成。

艾拉莫德抑制B细胞的免疫球蛋白生成，但是不导致阻滞效应。

在慢性类风湿实验模型(如AIA鼠和MRI/lpr鼠)中，类风湿病灶好转，同时高免疫球蛋白血症改善。

3抑制细胞因子生成

艾拉莫德能够抑制IL-1β、TNFα、IL-6、IL-8以及MPC-1的生成。在由人类风湿患者体内提取的滑膜细胞中，艾拉莫德能够显著降低IL-6、IL-8以及集落刺激因子的生成。Kawakami 发现，艾拉莫德能够抑制IFN-γ刺激下的滑膜细胞中包括CD54、CD58 和CD106 等在内的联合刺激分子的上调表达。

皮下气腔炎症模型鼠口服艾拉莫德剂量为30-100mg/kg 后，静脉注射TNFα诱导的MCP-1生成被显著抑制。艾拉莫德在10-30mg/kg浓度时，除了能够降低刀豆蛋白A诱导的肝炎模型鼠的转氨酶之外，还能够减低血浆中TNFα和IFN-γ的水平。

4，抗骨吸收作用

IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子是RA致病的关键因子，与RA病情活动密切相关。这些促炎因子还能激活破骨细胞，促进骨吸收，导致骨质流失的发生。抑制IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子能起到控制RA及RA引起骨流失的双重效果。

在CIA大鼠模型中，MRI检测结果显示，艾拉莫德能够几乎完全抑制了CIA的炎症和骨髓内水肿;同时，X线平片和CT检测结果显示，艾拉莫德还能够显著抑制骨吸收和关节破坏。

5，促骨形成作用

艾拉莫德在体外试验中能促进成骨细胞分化，在体内试验中促进BMP-2介导的骨形成，该作用被认为与增加Osx的表达有关。

Osx在骨分化和骨形成中起核心作用。在骨髓基质细胞系ST2细胞中，rhBMP-2不存在时，Osx几乎不表达;rhBMP-2 存在时，艾拉莫德可刺激Osx可的表达可提高三倍以上。而在前成骨细胞系MC3T3-E1细胞中,Osx的表达不依赖于rhBMP-2，艾拉莫德能够直接刺激Osx表达而促进成骨细胞分化。

进一步研究发现，艾拉莫德能够剂量依赖性地刺激ST2细胞和MC3T3-E1细胞分泌骨钙素;在rhBMP-2存在下使ST2细胞内钙含量提高14倍，形成矿化结节;在小鼠体内模型中，使听小骨中的钙含量提高1.7倍。

安全性

在国内的II、III期临床试验中，共有518例活动性类风湿关节炎患者使用了本品。

II期临床试验有192例活动性类风湿关节炎患者使用了本品。在II期临床试验中:

常见药物不良反应(>1/100，<1/10)主要有上腹部不适、氨基转移酶升高、恶心、纳差、皮疹或皮肤瘙痒、头痛、头晕、白细胞下降、耳鸣或听力下降、乏力、腹胀、下肢水肿、心悸、血红蛋白下降、失眠、多汗、呕吐、胸闷、血小板升高、血小板下降、心电图异常、畏寒、嗜睡，精神不佳、双手肿胀、月经失调、牙龈出血、面部水肿。

III期临床试验有326例活动性类风湿关节炎患者使用了本品。在III期临床试验中:

很常见药物不良反应(>1/10)主要有氨基转移酶升高;

常见药物不良反应(>1/100，<1/10)主要有白细胞减少、胃部不适、纳差、皮疹、上腹部不适、恶心、腹胀、胃痛、血小板减少、反酸、腹痛、胃胀、视物模糊、皮肤瘙痒、十二指肠炎、胃炎、大便潜血、脱发、失眠、心电图异常、月经失调、血红蛋白下降;

少见药物不良反应(>1/1000，<1/100)主要有腹泻、消化不良、喛气、胃溃疡、反流性食管炎、十二指肠溃疡、胃窦部出血、呕吐、发热、咳嗽、口干、口腔溃疡、面部水肿、皮肤水肿、疲乏、胸闷、胸痛、尿蛋白阳性、总胆红素升高、流感样症状、上呼吸道感染、痘疹样胃炎。

以上多数不良反应均在停药后自行缓解或消失。

据文献资料报道，在日本81家医疗机构中开展的一项为期28周、376例类风湿关节

炎患者参加的随机、双盲、平行对照临床试验中，考察艾拉莫德片与安慰剂和柳氮磺胺吡啶治疗类风湿关节炎的有效性与安全性(用法用量:艾拉莫德片最初4周为25mg/日，之后为50mg/日;柳氮磺胺吡啶1000 mg/日)。

该试验中很常见药物不良反应(>1/10)主要有氨基转移酶升高;

常见药物不良反应(>1/100，<1/10)主要有上腹痛、口腔炎、皮肤病;

少见药物不良反应(>1/1000，<1/100)主要有黑便症、间质性肺炎、发热、胃溃疡。

据文献资料报道，在日本90家医疗机构中开展的一项为期52周的单组、长期用药的安全性临床试验中，共394例类风湿关节炎患者接受艾拉莫德治疗，在开始4周时间里，每天口服艾拉莫德25mg，在随后的48周每天口服艾拉莫德50mg。其中有57例获益患者继续服用本品达100周。

该试验中很常见药物不良反应(>1/10)主要有氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶升高;

常见药物不良反应(>1/100，<1/10)主要有β-N-乙酰-葡萄糖胺酶升高、胆红素升高、肝功能检查异常、胆碱脂酶降低、大便潜血、血β2-微球蛋白升高、尿β2-微球蛋白升高、血嗜酸性粒细胞升高、红细胞压积降低、血红蛋白降低、淋巴细胞计数降低、红细胞降低、白细胞升高、尿素氮升高、血尿、蛋白尿、尿白细胞阳性、管型尿、尿沉渣阳性、血铁离子降低、食欲减退、腹胀、腹痛、上腹痛、腹泻、稀便、恶心、干呕、呕吐、口腔炎、皮炎、湿疹、脱发、瘙痒、鼻咽炎、头晕(除眩晕外)、味觉障碍;

少见药物不良反应(>1/1000，<1/100)主要有胃溃疡、脓胸、间质性肺炎、败血症。

注意事项

1，肝毒性

临床试验发现本品可引起可逆性的肝脏酶升高，大多数氨基转移酶升高为轻度[≤ 2倍 正常值上限(Upper Limit of Normal，简称ULN)]，且通常在继续治疗过程中缓解;显著升高(>3倍 ULN)不常发生，且通过降低剂量或停药可缓解。大多数患者氨基转移酶升高发生在用药3个月内，服药初始阶段应定期检查血液丙氨酸氨基转换酶(ALT)和谷氨酸氨基转换酶(AST)，检查间隔视病人情况而定。

有肝脏损害和明确的乙型肝炎或者丙型肝炎血清学指标阳性的患者慎用。用药前及用药后每月检查ALT，检查时间间隔视病人具体情况而定。

如果用药期间出现ALT升高，调整剂量或中断治疗的原则:①如果ALT升高在正常值上限的2~3倍，在密切监测下可继续给予艾拉莫德，剂量降低至25mg/日。②ALT升高2~3倍正常值上限，如果剂量降低后ALT仍维持在2~3倍正常值上限及3倍以上，须停药，并加强护肝治疗且密切观察。

2，活动性胃肠道疾病

对于有活动性胃肠疾病的患者慎用，需告知患者一旦发生黑便、贫血、异常胃/腹疼痛等症状，及时通知医生并尽早去医院就诊，一旦确诊为胃溃疡或十二指肠溃疡，应立即停药并进行对症治疗。

3，免疫活疫苗

治疗期间接种免疫活疫苗的效果和安全性没有临床资料，因此服药期间不应使用免疫活疫苗。

免疫缺陷、未控制的感染、肾功能不全、骨髓发育不良的患者慎用。

本品未进行系统的致癌性试验，故累积用药时间暂限定在24周内(含24周)。