121-02-8/2-甲基-5-硝基苯磺酰氯的制备和应用

背景及概述^[1]

2-甲基-5-硝基苯磺酰氯是一种有机中间体，可用于制备盐酸帕唑帕尼的中间体2-甲基-5-氨基苯磺酰胺。2-甲基-5-硝基苯磺酰氯可由对硝基甲苯和氯磺酸一步反应制备得到。

制备^[1-3]

报道一、

磺化反应：将对硝基甲苯与氯磺酸溶在有机溶剂I中，搅拌反应，后处理得到2-甲基-5-硝基苯磺酰氯；有机溶剂I为氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或四氯化碳和氯苯的混合物。

报道二、

在冰冷却下，在大约30分钟内，将氯磺酸(50 mL，750 mmol)逐滴加入到对硝基甲苯(13.7 g，100 mmol)的CHCl3(50 mL)溶液中。加入之后，将该混合物回流大约6小时，冷却，将该混合物倒入冰水(500 mL)中，用CHCl3(3 x 300 mL)提取。将CHCl3层用水(2 x 200 mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发CHCl3，得到2-甲基-5-硝基苯磺酰氯(18.4 g，78%)：1H NMR(DMSO-d6)δ: 8.92(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.46(dd, J=2.4 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 2.92(s, 3H)。

报道三、

向 100 mL三颈瓶中加入6.90 g（0.05 mol）对硝基甲苯，剧烈搅拌下缓慢滴加17.5 g （0.15 mol）氯磺酸，滴毕升温至 65℃反应 24 h。反应毕后将反应液缓慢倒入100 mL冰水中 ， 用二氯甲烷（100 mL×2）萃取，合并有机层，得2-甲基-5-硝基苯磺酰氯。

应用^[1]

盐酸帕唑帕尼，化学名为5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲胺基]嘧啶-2-基]氨基-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，是英国葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)研发的第二代多靶点酪氨酸激酶抑制剂。帕唑帕尼于2009年10月获美国FDA批准上市，临床用于治疗晚期肾癌。其中2-甲基-5-氨基苯磺酰胺为合成帕唑帕尼化合物的关键中间体。2-甲基-5-硝基苯磺酰氯合成2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的制备方法如下：

将2-甲基-5-硝基苯磺酰氯加至加氢釜，依次加入催化剂、氨水和混合溶剂II，在高温高压的条件下反应，反应后处理得到浅黄色固体2-甲基-5-氨基苯磺酰胺。

参考文献

[1] CN201711072688.4 一种2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的制备方法

[2] [中国发明] CN201180057326.2 呋喃并[3,2-d]嘧啶化合物

[3]杨智慧,朱五福,王建强,郭飞,付强强,宫平.盐酸帕唑帕尼的工艺改进[J].精细化工中间体,2011,v.41;No.191(04):46-48+51.DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2011.04.012.