120685-11-2 / 米哚妥林有望克服奥希替尼耐药

米哚妥林（Midostaurin，PKC412）是诺华研发的口服小分子多靶点抑制剂。2017年4月28日，FDA 批准 Rydapt（米哚妥林）与化疗疗法联合用于治疗新确诊的FLT3突变急性髓系白血病成年患者（AML），并用于治疗晚期全身肥大细胞增多症（SM），其包括侵袭性系统性肥大细胞增多症（ASM），伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）。

剂量方案

AML：每天二次，一次50mg，随餐口服。

ASM，SM-AHN和MCL：每天二次，一次100mg，随餐口服。

不良反应

最常见的不良反应（≥20％）为恶心，呕吐，腹泻，水肿，肌肉骨骼疼痛，腹痛，疲劳，上呼吸道感染，便秘，发热，头痛和呼吸困难。其它不良反应见表1。

治疗前给予预防性抗呕吐药以减少恶心和呕吐风险。

警告和注意事项：胚胎-胎儿毒性和肺部毒性（间质性肺病或肺炎）。

药物相互作用

避免与强的CYP3A4抑制剂或诱导剂联用。

药代动力学

米哚妥林微溶于水，口服生物利用度大于90%，血浆蛋白结合率99.8%。50mg单次口服后1.7小时到达血药峰值，半衰期20.3小时。50mg或100mg每天二次连续口服时，3-5天后到达血药峰值，然后下降大约40-80%，在2-3周时到达稳态，平均血药浓度为1250nM 和1480nM。

体外肿瘤细胞株实验显示米哚妥林50mg BID时的平均血药浓度足以克服奥希替尼的C797S复合耐药突变，见表2，但需要做进一步的动物和人体试验证实。