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【概述】
阿那曲唑[1-5]是第三代芳香化酶抑制剂，商品名为瑞婷、瑞宁得，化学名为2,2'-[5-(1H-1,2,4-三吡咯-1-基-甲基)-1,3-亚苯基]双(2-甲基丙腈)，是AstraZeneca公司开发的第三代选择性非甾体芳香化酶抑制剂,临床上用于治疗经TAM及其他抗雌激素疗法治疗后无效的绝经后妇女晚期乳腺癌、绝经后妇女晚期乳腺癌的一线治疗及绝经后妇女早期乳腺癌。
【药理作用】
阿那曲唑作用于雌激素合成反应的最后一步,可抑制芳香化酶活性,从而减少体液循环中雌激素水平。阿那曲哇1或10mg/d可分别从基线平均抑制芳香化酶活性96.7%,抑制雌酮、雌二醇、硫酸雌酮活性分别为≥86.5%,≥83.5%,≥93.5%。阿那曲唑0.5或1.0mg/d抑制雌二醇水平总体上无差异,但24h后雌二醇水平低于检测水平的平均值,提示雌二醇达最大抑制效果所需要的最小剂量是1mg。阿那曲唑治疗即使中断几天,雌激素也会受到持续抑制。本品对促性腺激素和肾上腺皮质激素的血清浓度无影响,对促肾上腺皮质激素(ACTH)激发的皮质激素反应也无损害。
【药理作用机理】
绝经后妇女雌激素主要由外周组织中肾上腺雄激素经芳香酶作用转化而来,芳香酶是细胞色素P45O的一种复合酶,可氧化脱去C19类固醇(雄烯二酮和皋酮)的19-甲基,使A环芳香化,从而转变成C19雌激素(雌酮和雌二醇)。绝大多数乳腺密病人体内雌激素受体呈阳性,肿瘤在雌激素刺激下生长.阿那曲唑具有高度选择性,能有效地抑制此酶的活性,充分阻断绝经后妇女内源性雌激素的合成,降低体内循环雌激素水平,有效阻滞肿瘤生长,甚至导致庙细胞死亡。抗雌激素疗法是近年来乳腺庙治疗的重大进展。
【药代动力学】
1.动物药代动力学 动物口服给予放射性标记的阿那曲唑,吸收迅速且完全,并迅速而广泛地分布于全身。雄性大鼠的血浆消除半衰期比雌性大鼠或雄性狗短。啮齿类动物消除半衰期约为5h,本品代谢完全,主要代谢产物为三氮唑,由肾排泄为主。
2.人体药代动力学 吸收与分布:健康绝经后妇女志愿者,单剂口服1mg阿那曲唑后,吸收迅速,在2h后血药浓度达到峰值,平均Cmax`为13.7μg/L。多剂量给药(0.5-10mg,qd)时,阿那曲唑的血药浓度在9-10d后达到稳态,较单次给药的血药浓度高3-4倍。4周后,在27名病人中,血药浓度的最低值为38.4μg/L(于最后一次1mg用药后22-26h测定),而10mg用药其浓度为394μg/L。阿那曲唑的血药浓度在1-20mg剂量范围内呈线性关系。食物虽能影响本品的吸收速度,但不影响吸收程度。当每日一次倾服该片剂时,食物对药物吸收速度的影响不致影响血浆稳态浓度。阿那曲唑与血桨蛋白的结合率为40%。年龄、用药时间和剂量不影响药动学参数。 代谢与消除:阿那曲唑通过N-脱烷基化、经基化、葡萄糖醛酸化而代谢,主要代谢产物包括三氮哇、羟基阿那曲唑葡萄糖甙结合物和阿那曲唑葡萄糖甙结合物等.服药72h后,通过同位素标记测得阿那曲唑的代谢产物从尿和粪便中排出约85~87%,从尿液中消除的原药不到10%。
阿那曲唑清除较慢,血浆清除半衰期约为30~SOh。绝经后妇女增加用量对本品的药代动力学无明显影响,由于肾脏不是阿那曲唑的主要消除途径,因而当病人有肾功能减损时,全身的药物消除无明显变化。在肝硬化病人中,口服血浆清除率较健康人低30%,但血浆浓度仍在正常范围内。尽管有以上的研究,重度肾功能受损及中重度肝功能受损者仍忌用本品。在绝经后妇女及健康男性志愿者试验中,与他莫昔芬、华法令、非那根和甲氮咪胍联用对本品的药代动力学无明显影响。
【制备方法】
1.以3，5-二溴甲苯为原料，经插羰、甲基化、氯代、氰代、溴代、N-烷基化6步反应合成阿那曲唑。
（1）3，5-二乙氧羰基甲苯(2)的制备 分别加入247g(1mol)3，5二溴甲苯、12.24g(10mmol)二(三苯基膦)二氯化钯、300mL三乙胺和1500mL乙醇于高压釜中，用N2置换3次，然后导入一氧化碳，当压力达到9.12×106Pa，然后升温到90℃，反应10h，卸压，降温，取出反应液，蒸出有机溶剂，残余物溶于2L乙酸乙酯，用水洗(250mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至浆状，加入800mL石油醚，搅拌，过滤得199g化合物2，收率84.3%。
（2）3，5-二［(1-羟基)异丙基］甲苯(3)的制备 分别加入85g(3.54mol)活化镁粉和0.3g碘于1000mL干燥乙醚中，氮气保护下，滴入503g(3.54mol)碘甲烷，当反应液变为无色，停止通氮气。继续滴加，且保持微微回流，加毕，反应0.5h，再滴加入199g(0.843mol)化合物2溶于500mL乙醚的溶液，室温下反应5h，冷却到0℃，向反应中滴加400mL饱和氯化铵溶液，搅拌0.5h，分出有机相，水相用500mL乙酸乙酯萃取1次，合并的有机相分别用500mL水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得169.3g产物3，收率96.5%。
（3）3，5-二［(1-氯)异丙基］甲苯(4)的制备 加入169g(0.812mol)化合物3于800mL二氯甲烷中，冷却到0℃，搅拌下滴加250mL氯化亚砜，滴毕，升温回流4h，减压蒸干，残留物用300mL乙醇溶解，再减压蒸干，重复3次，得到中间体4，未经处理直接用于下一步反应。
（4）3，5-二［(1-氰基)异丙基］甲苯(5)的制备 将206.7g(0.812mol)化合物4溶于900mL乙醇中，分别加入47.8g(0.975mol)氰化钠和1.5g碘化钠，加热回流反应8h，减压浓缩至干，然后加入400mL水，室温搅拌1h，过滤，滤饼用水洗涤(100mL×3)，干燥得178g化合物5，收率97%(两步总收率)。
（5）3，5-二［(1-氰基)异丙基］溴甲苯(6)的制备 将178g(0.788mol)化合物5溶于1000mL四氯化碳中，加热至回流，每30min加1次，分5批加入141g(0.788mol)NBS和6g(0.028mol)过氧苯甲酸酐，用HPLC监测直到原料含量少于2%，冷却至室温，滤出固体，用四氯化碳洗(50mL×3)，浓缩至干，残留物用1mol/L的碳酸氢钠洗涤(300mL×4)，干燥得241g化合物6，未经纯化直接用于下一步反应。
（6）阿那曲唑(1)的制备 在氮气体系中，加入44g(0.644mol)三氮唑于700mL无水DMF中，冷却至0℃，分批加入25.7g(0.644mol，60%)氢化钠，加毕，继续搅拌30min，0～5℃下滴加溶有152g(0.585mol)化合物6的300mL无水DMF溶液，滴毕，继续搅拌2h，将反应液倒入3000mL水中，乙酸乙酯萃取(200mL×5)，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，柱层析纯化得161.2g类白色固体1，收率70%。
图1为阿那曲唑的合成路线1
2.通过相转移催化反应合成阿那曲唑采用a，a，a'，a'，5-五甲基-1，3-苯二乙腈为起始原料，在溴化剂N-溴代丁二酰亚胺作用下溴化生成中间体3，5-二[（2，2-二甲基）氰基甲基]-溴甲基苯，所得溴代中间体进而与1，2，4-三氮唑在水及有机溶剂中采用相转移催化缩合生产阿那曲唑。
（1）中间体3，5-二[（2，2-二甲基）氰基甲基]-溴甲基苯的合成 a，a，a'，a'，5-五甲基-1,3-苯二乙腈50g（0.22mol）、乙腈500mL、AIBN1.0g，加入到反应瓶中，加入NBS205g（0.25mol），搅拌加热于75~80℃回流，搅拌3h，反应完全，60℃以下减压浓缩，冷至室温，加入250mL二氯甲烷，依次用10%亚硫酸钠溶液50mL、10%碳酸钠溶液50mL、10%氯化钠溶液50mL、水50mL清洗，无水硫酸钠干燥，35~40℃浓缩，加入30mL异丙醇和490mL正已烷，加热到50~55℃，保温30min，慢慢冷至25~30℃，搅拌1h，过滤，25mL正已烷洗涤得类白色结晶57g，收率85.0%，纯度92%。
（2）阿那曲唑的合成 将中间体3，5-二[（2，2-二甲基）氰基甲基]-溴甲基苯50g（0.16mol）、1，2，4-三氮唑12.4g（0.18mol）、10%氢氧化钾水溶液200g（0.357mol）、四丁基溴化铵（2g）、甲苯400mL依次加入反应瓶中,搅拌加热到75~80℃，反应2h。反应完全后，静置分层，分出有机层，有机层用200mL水洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤。滤液60~65℃减压浓缩，异丙醇重结晶，得白色结晶38.4g，收率82%。 
图2为阿那曲唑的合成路线2
【应用】
该药可作为绝经后妇女晚期乳腺癌的二线治疗药物及使用后的一线辅助治疗药物,也可用于对人不耐受的患者。
【不良反应】
病人对本品的耐受性良好,副反应通常为轻至中度。常见药物不良反应有:胃肠道反应〔厌食、恶心呕吐和腹泻,发生率29~33%)、皮肤潮红、阴道干燥等,也可引起皮疹(≤7%)、乏力(≤16%)、忧郁和头痛(≤18%)等;体重增加(≤4%)、外周组织水肿(≤9%)、出汗(2%)等症状较少见;偶见户宫出血现象(≤3%)。在与醋酸甲地孕酮的临床对比研究中,应用本品只有腹泻发生率(9%)比醋酸甲地孕酮组(3%)高,其它药物不良反应发生率明显降低或相近。因药物不良反应而停止治疗者极少,故本品耐受性更优。临床应用本品无盐皮质激素和糖皮质激素抑制作用。
【注意事项】
绝经前妇女、妊娠期或哺乳期妇女忌用.儿童不能使用本品;肝功能中至重度受损者和肾功能严重受损者不推荐使用。
【药物相互作用】
阿那曲唑与安替匹林和甲氰眯胍的药物相互作用研究表明,阿那曲唑同其他药物合用时,不易引起由细胞色素P-450所介导的药物反应。临床试验尚未发现阿那曲唑同其他临床常见药物之间有显著的相互影响。含有雌激素的疗法可降低阿那曲哇之疗效,故不宜同阿那曲唑合用。
【主要参考资料】
[1]李佳妮. 阿那曲唑及其片剂国家药品标准提高研究[D].浙江工业大学,2016.
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[3]安富荣,崔岚,曹惠明.阿那曲唑的药理作用及临床应用[J].中国临床药理学杂志,2001(05):367-370.
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