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【概述】
比阿培南(Biapenem,LJC 10627)是由日本Lederle公司和美国氰氨公司于1989年开发的注射用碳青霉烯类抗生素,目前已在日本完成Ⅲ期临床研究,等待批准上市。本品最显著的特点是在2-位S上具有双环三唑的1β-甲基碳青霉烯。构效关系研究表明,其侧链季铵阳离子中心的存在是影响外膜渗透性的关键,使得本品抑制绿脓杆菌和厌氧菌的活性比亚胺培南(Imipenem)强2～ 4倍,抑制耐药绿脓杆菌活性比美罗培南(Meropenem)强4～ 8倍,对不动杆菌、厌氧菌等比头孢他定有效。临床广泛应用于革兰阴性需氧菌、革兰阳性需氧菌和厌氧菌引起的急慢性感染，对革兰阴性菌的活性优于亚胺培南，对革兰阳性菌的活性与亚胺培南相似。对整形手术感染、妇科感染以及耳鼻喉感染均有较好的疗效。
【理化性质】
类盐白色或类白色粉末。溶于水，不溶于一般有机溶剂。
【一般药理】
作为新一代碳青霉烯类抗生素中的一种,比阿培南具有一般碳青霉烯类抗生素的药理活性。研究表明,比阿培南对自主活动、药物诱导催眠或电休克等不产生明显影响;对实验大鼠炎症痛觉和体温无明显影响。给实验兔静脉注射本品300mg/kg后,兔脑电波和呼吸未见明显改变;给麻醉狗静脉注射本品100mg/kg后会引起轻度血压下降和心律减慢,但给药30mg/kg则未见有影响.100μg/ml的比阿培南能使离体豚鼠回肠产生舒缩反应,对兔血浆凝血酶原和部分活化促凝血酶原时间均未见明显影响。
【作用机制】
碳青霉素烯类抗生素主要通过抑制细菌细胞壁合成达到抑菌目的,其可耐受多种β内酰胺酶的水解。较已上市的亚胺培南/西司他丁,β甲基的引人,使比阿培南对肾脱氢肤酶(DHP-Ⅰ)稳定,无须和肾脱氢肤酶(DHP-Ⅰ)抑制剂联合用药;2位侧链上的季按阳离子结构,使其具有良好的外膜渗透性。比阿培南为广谱抗菌素,有强大快速杀菌力,临床疗效好,对β内酰胺、新喹诺酮类及氨基糖苷类显示出耐药的绿脓菌显示强大的抗菌力。
【药代动力学】
健康志愿者静脉滴注本品0.3g后的Cmax为18.9μg/ml,AUC为27.2μg?h/ml,半衰期为1.1h,12小时内的尿中排泄量为61.5%。山下宪昭等将14C-比阿培南,按10mg/kg的剂量分别给狗和猴静脉注射,测定给药后动物的血药浓度和排泄量。结果表明,狗的血药浓度为43.7μg/ml,猴为48.3μg/ml,半衰期分别为26.2和9.9h,AUC分别为58.8和62.2μg?h/ml;单次静注给药与多次给药的药代动力学参数无明显差异。本品在体内稳定,主要以原形药存在于血和尿中,并通过尿液排泄,24小时的尿中回收率为99.3%,其中77%为原形药。本品在各器官组织中广泛分布,其中肾脏和膀胱的药物浓度最高,其次为皮肤、肺和肝等,在脑和脊髓中仅有微量存在。
【抗菌作用】
1.体外抗菌作用 研究表明,比阿培南对G+菌、G-菌和厌氧菌等均有广谱和强效抗菌活性。本品对临床分离的456株G+菌的MIC90范围为0.006～3.13μg/ml;对1145株G-菌的MIC90范围为0.1～3.13μg/ml,其抗菌活性比亚胺培南强2倍;对大多数厌氧菌的MIC90范围为0.05～1.56μg/ml。比阿培南具有广谱抗菌活性,其抗菌活性与亚胺培南和美罗培南相似,比拉氧头孢和头孢他啶强。本品的MIC值与MBC值相近。在MIC浓度下能致绿脓杆菌和大肠杆菌的形态改变,超过MIC时,细菌则呈溶菌现象。金葡菌、表葡菌、化脓性链球菌和肺炎球菌等对本品高度敏感,但耐甲氧西林的金葡菌和表葡菌对本品亦有耐药性。此外,本品对脆弱拟杆菌也具有良好的抗菌活性,其MIC90为1.56μg/ml。本品对临床分离的G+菌和肠杆菌科细菌的抗菌活性与亚胺培南相似或略弱,但对肠道杆菌科的活性强于亚胺培南;对非发酵G-菌,尤其是绿脓杆菌和耐GM的绿脓杆菌,本品抗菌活性比亚胺培南强2倍。
2.体内抗菌活性 本品的体内抗菌活性与亚胺培南及其他碳青霉烯相似,对感染G+菌或G-菌后的小鼠均具有较好的保护作用,尤其是对绿脓杆菌感染后的小鼠的疗效比亚胺培南/CST更好;即使对于绿脓杆菌与大肠杆菌的混合感染,本品亦同样有良好的疗效。
【制备方法】
1. 4-溴-1,2-二甲酰基吡唑烷(6) 1-甲酰基-2-亚异丙基肼（2）(25.4g，0.25mol)溶于乙酸乙酯(100ml)，室温加入无水碳酸钾(52g，0.38mol)，搅拌下滴入烯丙基溴(26.4ml，0.30mol)，80℃反应5h，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状3。 3加至98％甲酸(50ml)中，80℃反应5h，减压浓缩，得到红色油状4。 4加至二氯甲烷(150ml)中，加入溴化锂(17g，0.17mol)的甲醇溶液(50ml)，同温滴加溴素(26.8g，0.17mol)的二氯甲烷溶液(25ml)，0℃反应10min，依次加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml×2)和亚硫酸钠溶液(100ml×2)，静置分层，水相用乙酸乙酯(100×3ml)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状5。 5溶于无水乙酸乙酯(120ml)，加入无水碳酸钾(41g，0.30mol)，40～50℃反应5h，冷却至室温，过滤，滤液用活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到无色晶体6。
2. 4-(乙酰硫基)-1,2-二甲酰基吡唑烷(7) 6(15g，70mmol)和硫代乙酸钾(12g，0.11mol)加至乙酸乙酯(100ml)中，40℃反应5h，过滤，滤液浓缩，剩余物用乙酸乙酯-石油醚(3∶1)重结晶，得无色晶体7。
3. 1-甲酰基-4-巯基吡唑烷(8) 7(20g，0.10mol)溶于甲醇(90ml)，冷至0℃滴加氢氧化钾(5.6g，0.1mol)的甲醇溶液(35ml)，0℃搅拌20min，加入85％甲酸(5ml，0.11mol)，过滤，滤液浓缩，剩余物经硅胶短柱(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化，得无色油状8。
4. 双(1-甲酰基吡唑烷-4-基)二硫化物(9) 8(50g，0.38mol)溶于甲醇(200ml)，室温加入无水三氯化铁(62g，0.38mol)，通入空气，室温反应4h，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶短柱(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化，得无色油状9。
5. 双(4-吡唑烷基)二硫化物二盐酸盐(10) 9(31g，0.12mol)溶于甲醇(400ml)，室温加入浓盐酸(40ml，0.48mol)，反应6h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得10。
6. 双(6,7-二氢-5H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]三唑-6-基)二硫二氯化物(11) 10(28g，0.1mol)和碳酸氢钾(20g，0.2mol)溶于水(700ml)中，0℃加入乙氧亚甲基亚胺盐酸盐(109g，1.0mol)，0℃搅拌10min，用6mol/L盐酸调至p H 2，减压蒸干，剩余物溶于甲醇(420ml)，过滤，滤渣用甲醇洗涤后弃去，滤液减压蒸干，重复上述操作2次。合并甲醇的滤液和洗液，蒸干后的剩余物合并，用甲醇-乙醇(1∶2)重结晶，得无色晶体11。
7. 6,7-二氢-6-巯基-5H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]三唑鎓氯化物(12) 11(17.7g，0.05mol)溶于水(90ml)和THF(90ml)的混合液中，加入三丁基膦(20.2g，0.1mol)，0℃反应1h，减压蒸除THF，剩余物用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，萃取液蒸干，剩余物用异丙醇-甲醇(1∶1)重结晶，得无色晶体12。
8. 6 - [ [ (4R , 5S , 6S )-2- (4- 硝基苄氧羰基)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6,7-二氢-5H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]三唑-4-鎓氯化物(14) 12(23g，0.13mol)和13(市售，59.5g，0.1mol)加至无水乙腈(300ml)中，0℃滴加二异丙基乙基胺(21g，0.13mol)，同温反应2h，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得淡黄色固体14。
9. 比阿培南(1) 1 4(30 g，50.8mmol)溶于磷酸盐缓冲液(pH 5.6，450ml)和THF(150ml)的混合液中，加入锌粉(25g)，室温反应0.5h，过滤，滤液浓缩，剩余物经大孔吸附树脂SP-207(洗脱剂：5％异丙醇水溶液)纯化，得1。
图1为比阿培南的合成路线
【应用】
临床上对比阿培南敏感的菌株有葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、肠球菌属（屎肠球菌除外）、莫拉氏菌属、大肠菌、梓檬酸菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌、放线菌属、消化链球菌属、拟杆菌属、普氏菌属、梭形奸菌属等。 适用于治疗由敏感细菌所引起的败血症、肺炎、肺部脓肿、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、难治性膀胱炎、肾盂肾炎、腹膜炎、妇科附件炎等。
【不良反应】
在多中心、开放、随机对照的临床研究中，比阿培南治疗呼吸道感染或尿路感染的治愈率约60%，有效率约90%，细菌清除率均＞90%，不良反应发生率约10%，主要不良反应为肝功能、血常规实验室检查异常(异常均为轻中度，未影响治疗)，其次为腹泻、烧心等胃肠道反应，头痛、耳鸣等中枢神经系统症状及皮疹等，其中停药病例主要为皮疹、肉眼血尿。与亚胺培南及美罗培南(疗程7～14d)对照，结果差异无统计学意义。 比阿培南的严重不良反应包括：休克（<0.1%）、过敏；间质性肺炎（0.1-5%），PIE综合症；伪膜性大肠炎等严重肠炎；肌痉挛、意识障碍；肝功能损害、黄疽；急性肾功能不全。
【主要参考资料】
[1]刘相奎,杨玉雷,朱雪焱,袁哲东.比阿培南的合成[J].中国医药工业杂志,2006(12):793-796.
[2]陆宏国,薛春余,徐玉凤,周春红.抗菌药比阿培南[J].药学进展,2003(03):186-187.
[3]李明艳,吴洪文.比阿培南研究进展[J].医药导报,2014,33(03):352-354.
[4]李鹤. 比阿培南的合成工艺[D].南昌大学,2012.
[5]赵敏,赵国君,张勇.新碳青霉烯类抗生素比阿培南[J].中国临床药理学杂志,2005(05):390-392.