120012-04-6/盐酸多奈哌齐二氢杂质的分析方法

背景及概述^[1][2]

盐酸多奈哌齐是一种长效的阿尔茨海默病（AD）的对症治疗药。盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶(ChE）抑制剂，其治疗作用是可逆性地 抑制乙酰胆碱酯酶（AchE）引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。盐酸多奈哌齐对AchE的选择亲和力比对丁酰胆碱酯酶（BchE）强1250倍，它能明显抑制脑组织中的ChE，但对心脏（心肌）或小肠（平滑肌）无作用，可能对胸部组织（横纹肌）有 作用；对中枢神经毒性比他克林小。因此对盐酸多奈哌齐的研究具有广阔的前景。盐酸多奈哌齐二氢杂质即CN201711290480报道的盐酸多奈哌齐杂质10。目前专利CN104892489报道了杂质6、7、8的定向合成方法，并在杂质6的合成基 础上可以进一步苄基化合成杂质10。

分析方法^[3]

WO2007135408报道了盐酸多奈哌齐二氢杂质即杂质序号4。

根据下述方法使用合并的HPLC和MS分析鉴定杂质。

仪器及工作条件：

带有UV和MS检测器的分析型HPLC仪器

色谱柱：150x4.6 mm内径，S-3μm，12 nm（如YMC-Pack Pro C18提供

柱温：35°C

流速：1 ml / min

探测器：

a）DAD：波长：240nm，Bw 8nm；参考信号360 nm，Bw 100 nm b）MSD /离子阱：ES电离;毛细管3500 V，雾化器40.0 psi，干气10.0l / min，干燥温度350 0C，Skimmer 40 V，电容退出166 V，

最高目标30000 Accu。时间300.00 ms

进样量：3μl

流动相：A：B = 90％v / v：10％v / v

A）40 mM NH4OAc（pH = 5.0）

B）CH3CN

洗脱：梯度程序：0分钟→10％B，15分钟→90％B，15.10分钟→90％B，

20分钟→10％B

停止时间：20分钟

试剂：乙腈，色谱梯度等级；醋酸铵，色谱梯度等级；水，净化的

样品溶液的制备：准确称量约1.0 mg多奈哌齐标准品，并将其溶于1 ml稀释溶液（乙腈和水的比例为95：5的混合物）中。

使用上述HPLC-MS方法，根据HPLC相对保留时间（相对于多奈哌齐）确定多奈哌齐的杂质。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201711290480.X 盐酸多奈哌齐杂质及其制备方法和用途

[2] CN201510310394.5一种盐酸多奈哌齐杂质的制备方法

[3] (WO2007135408) IMPURITIES OF DONEPEZIL