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丙型肝炎病毒( hepatitis C virus，HCV) 已成为全球慢性肝脏疾病的主要原因之一。慢性丙型肝炎可致肝纤维化和肝癌。据流行病学调查，全球约有 1. 7~2. 0 亿人 ( 约占世界人口的3% )为慢性 HCV 感染者，每年约有 35 万人死于 HCV 相关的慢性肝脏疾病。根据遗传变异性 HCV 可分为 6 种基因型，每种基因型又可分为多种基因亚型。
全球主要流行的基因型为 1、2、3 型，但流行的主要地区各不相同。如在美国大约 73% 的病例感染 1 型丙型肝炎，其中 1a 亚型占 54%，1b 亚型占 40%。而我国 HCV 基因型以 1b 和 2a 亚型多见，且北方地区基因型较单一，以 1b 和 2a 为主，南方地区HCV 基因型种类较多，以 1b 型为主，2a、3a、3b 及6a 型各占较大比例。
索非布韦［sofosbuvir，商品名 SOVALDI，编码名 GS- 7977 ( PSI- 7977)，Gilead Science］，2013 年12 月 6 日获美国 FDA批准上市，是一种新型抗丙型肝炎病毒药，适用于各种类型丙型肝炎的治疗。索非布韦是以 NS5B 聚合为靶点的唯一成药品种，与其相同作用机制的药物因毒性问题而在临床试验过程中终止或延迟。
目前，吉利德公司已经向 FDA 提交了固定剂量的索非布韦与另一种NS5A 蛋白酶抑制剂 Ledipasvir 组合，旨在通过全口服的给药途径治疗 HCV GT1 感染。专家预测在未来 5 年内，FDA 和 EMA 不会有相同作用机制的新药申报，它将成为此作用机制下仅有的上市药品，具有广阔的市场前景。
400 mg，口服给药，1 次/d，可以空腹或与食物一起服用，应与利巴韦林联用，或与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联用治疗慢性丙型肝炎（CHC）。
用于慢性丙型肝炎病毒( HCV) 感染的治疗。
吉利德公司开展了 4 项Ⅲ期临床试验评价索非布韦，即 FISSION、POSITRON、FUSION、NEUTRINO 试验。
1）FISSION 试验：一项在国际多地区开展的随机、开放、非劣效性Ⅲ期临床试验（NCT01497366），针对早期未接受治疗的 HCV GT2 和 HCV GT3 患者，并将其分成接受索非布韦＋利巴韦林给药 12 周的治疗组 256 例，接受聚乙二醇干扰素＋利巴韦林给药 24 周的对照组。对于 HCV GT2 感染，持续病毒
应答（sustained virologic response，SVR）率分别为97.1%和 77.6%。
对于 HCV GT3 感染，SVR 率分别为 55.7%、62.5%。常见的不良反应有疲劳、恶心、头痛、失眠和贫血等，发生率治疗组比对照组更低。试验数据表明，索非布韦＋利巴韦林治疗方案可有效改善 HCV GT2 持续病毒应答率。 而 HCV GT3 的治疗方案需进一步研究，如再加入一种其他作用机制的抗病毒药物或延长给药时间。
2）POSITRON 试验：一项在国际多地区开展的随机、开放、非劣效性Ⅲ期临床试验 （NCT01542788），针对不利于使用干扰素患者的 HCV GT2、HCV GT3感染，治疗组病数分别为 109、98 例，安慰剂组病例数 71 例。治疗组采用索非布韦＋利巴韦林联合给药 12 周，与安慰剂组比较，12 周后持续病毒应答率（12 weeks sustained virologic response，SVR12），分别为 92.7%、61.2%和 0%。
不利于使用干扰素患者的主要原因是预先得知患有精神疾病（57.0%）或自身免疫系统疾病（19.0%）。数据分析显示 HCVGT2 的 12 周持续病毒应答率高于 HCV GT3。在受试者中，无肝硬化者的 SVR12（81%）与肝硬化者的 SVR12（61%）相比更高。常见的不良反应包括疲劳、恶心、头痛、失眠、瘙痒等。
3）FUSION 试验： 一项在国际多地区开展的随机、开放、非劣效性Ⅲ期临床试验（NCT01604850），针对早期接受治疗但无应答的 HCV GT2 和 HCV GT3患者，索非布韦＋利巴韦林 12 周治疗组（N=103）的持续病毒应答率明显低于索非布韦＋利巴韦林16 周治疗组（N=98）。
HCV GT2 的 SVR 分别为
86.1%和 93.8%； HCV GT3 的 SVR 分别为 29.7%和61.9% SVR 有明显升高。无肝硬化患者的 SVR 从 61.0%提高到 76.0%，而肝硬化患者的 SVR 从 31.0%提高到 66.0%。 针对早期接受治疗但无应答的 HCV GT2和 HCV GT3 患者，采用索非布韦+利巴韦林的联合给药方案是有效的，并且 16 周更优于 12 周的给药方案。
16 周给药方案针对 HCV GT2 和无肝硬化的患者疗效显著，并且延长给药时间更有利于 HCVGT3 患者，探索 24 周甚至更长的时间对 HCV GT3是否更有利，需进行进一步研究。常见的不良反应有疲劳、恶心、头痛、失眠和贫血等。
4）NEUTRINO 试验：一项非比较性、美国国内多中心的Ⅲ期临床试验 （NCT01641640），针对早期未接受治疗的 HCV GT1、GT4、GT5、GT6 感染患者（N=327），采用索非布韦＋聚乙二醇干扰素＋利巴韦林联合治疗 12 周后，总 SVR12 率为 90.2%，其中 GT1a、GT1b 和 GT4～6 亚型的 SVR12 率分别为91.6%、81.8%、97.1%。无肝硬化患者和有肝硬化患者的 SVR 分别为 92.0%和 80.0%。通过本试验证明，索非布韦对 HCV GT1～6。
索非布韦是 2'-脱氧- 2'-氟- 2'C-单磷酸甲基尿苷的核苷酸前体，是首个 NS5B HCV 聚合酶抑制剂，它在组织中细胞内转化为具有活性的三磷酸尿苷(GS- 461203)。GS-461203 是一种 HCV 非结构蛋白 5B(NS5B)核糖核酸(RNA)聚合酶的特异性抑制剂，它可模拟 NS5B 聚合酶的天然底物并通过依赖 NS5B RNA 的 RNA 聚合酶(RdRP)整合入延长的 RNA 中，使 RNA 链延长终止，它在体外有效地抑制 HCV 复制子 RNA 的复制。
GS-461203 抑制 HCV 基因型 1b、2a、3a 和 4a 的重组NS5B 聚合酶的活性，其 IC50 = 0.7~2.6 μmol/L。GS-461203 不是人类 DNA 聚合酶、RNA 聚合酶及染色体 RNA 聚合酶的抑制剂。索非布韦对不同 HCV 基因型的作用并不相同，对 HCV基因型 1b、3、1a 和 2 的 EC50依次为 110、50、40 和 15nmol/L。
正在进行索非布韦的小鼠和大鼠的致癌性研究。在 1 组体外或体内包括细菌致突变性试验，用人外周血淋巴细胞染色体致畸和体内小鼠微核试验显示索非布韦没有致遗传毒性。在雄性动物生育能力研究方面，利巴韦林诱发可逆性睾丸毒性，而聚乙二醇干扰素可能损害雌性生育能力。在大鼠中评价最高剂量测试，索非布韦的主要循环代谢物 GS-331007，AUC 暴露量约为人推荐临床剂量的 8 倍时，对胚胎或胎鼠生存能力或生育能力无影响。
针对 50 只大鼠给予 GS-9851 （含索非布韦立体异构体混合物约 50%）日剂量 2 000 mg/kg，5 d 后观察到心脏退行性变性和炎症；在该剂量下，对主要代谢物 GS-331007 AUC 暴露高于人推荐临床剂量约 29 倍。在大鼠实验中，索非布韦日剂量 500mg/kg 共 6 个月，GS-331007 AUC 暴露高于人推荐临床剂量 9 倍后未观察到心脏退行性变性或炎症。在犬和小鼠实验中，索非布韦剂量 500 mg/kg分别观察 9 和 3 个月后，未见心脏退行性变性和炎症；在该剂量下，GS-331007 AUC 暴露高于人推荐临床剂量分别为 27、41 倍。
1）吸收 索非布韦口服给药后，0.5～2 h 检测到血药浓度峰值。GS-331007 在 2～4 h 检测到血药浓度峰值。根据基因 1 至 6 型 HCV 感染受试者利巴韦林 （有/无聚乙二醇干扰素） 共同给药的群体药动学分析，稳态索非布韦（n＝838）和 GS-331007（n＝1 695）的曲线下面积 AUC0-24 分别为 828(ng·h)/mL 和 6 790 (ng·h)/mL。
2）分布 索非布韦的人体血浆蛋白结合率为61%～65%，与药物浓度无关；药物浓度的范围为1～20 μg/mL。在人血浆中 GS-331007 的蛋白结合率很小
3）代谢 索非布韦在肝脏中被广泛地代谢成具有药理学活性的核苷酸类似物三磷酸 GS-461203。
4）消除 单次给予口服 400 mg 索非布韦，平均总回收剂量大于 92%。在尿、粪和废气中分别回收约 80%、14%、2.5%。在尿中回收剂量大多数是GS-331007（78%），而 3.5%为索非布韦。这表明GS-331007 主要消除途径是肾清除。索非布韦和GS-331007 的半衰期分别是 0.4 h 和 27 h。
与传统的标准治疗方法相比，患者对索非布韦具有良好的耐受性，迄今为止，无与索非布韦相关的严重不良事件的报道。3 期临床试验中，因不良反应而停药患者在索非布韦 + 利巴韦林治疗组仅占1%~2%，而在接受 pegIFN + 利巴韦林治疗组占 11%。在 NEUTRINO 试验中，最常见的不良反应包括乏力、头痛、恶心、失眠和贫血，这些不良反应多与利巴韦林治疗相关，因为这些不良反应与在 pegIFN + 利巴韦林组出现的概率相当，索非布韦并未使这些不良反应的症状重。
血液学指标异常和精神萎靡在干扰素治疗组患者中更为常见。FISSION 试验和 POSITRON 试验表明，在改善患者生活质量方面，索非布韦 + 利巴韦林治疗优于 pegIFN + 利巴韦林治疗。
体外试验表明，HCV S282T 突变可致 HCV 对索非布韦的敏感性下降，但临床研究证实，接受索非布韦 + 利巴韦林治疗后复发的患者中未发现 S282T 突变。在 ELECTRON 2 期临床研究中发现，接受索非布韦单一治疗的 HCV 基因 2b 型的患者中仅有 1 名检测到 S282T 突变，提示索非布韦不宜单独使用。
1）妊娠妇女 当女性患者和男性患者的女性伴侣服用组合药物利巴韦林或聚乙二醇干扰素/利巴韦林时必须避免妊娠。育龄妇女及其男性伴侣不应使用利巴韦林，除非使用利巴韦林治疗结束后进行6 个月有效避孕。在所有动物种属利巴韦林暴露试验中证实，本品显著的致畸胎作用和（或）杀胚胎作用。因此妊娠妇女和妊娠妇女男性伴侣禁忌利巴韦林。
2）儿童 尚未在儿童中确定索非布韦的安全性和有效性。
3）老年人 索非布韦被给予 90 例 65 岁以上的受试者，治疗组中超过 65 岁的受试者观察到的反应率与较年轻的受试者相似。老年患者无需调整索非布韦剂量。
4）肾受损患者 对有轻度或中度肾受损患者无需调整索非布韦剂量。有严重肾受损〔 eGFR＜30mL/(min·1.73 m2)〕或肾病终末期（ESRD）需要血液透析患者中尚未确定索非布韦的安全性和疗效。对有严重肾受损或 ESRD 患者不能给出剂量建议。
5）肝受损患者 对有轻度、中度或严重肝受损患者无需调整索非布韦剂量。在有失代偿性肝硬变患者中尚未确定索非布韦的安全性和疗效。
6）肝移植后患者 尚未确定在肝移植后患者中索非布韦的安全性和疗效。
1. 索非布韦主要依赖羧酸酯酶 1 进行代谢，而非 CYP450 酶的底物、抑制剂或诱导剂，不通过肝CYP3A4 途径代谢，因此与其他药物间的相互作用的可能性较小。主要循环代谢产物 GS- 331007并非代谢酶和转运体的抑制剂或底物。
2. 索非布韦与其他直接抗病毒药物 ( directacting antiviral drugs，DAAs)( 如 NS5A 抑制剂 daclatasvir 或雷迪帕韦，或 NS3 蛋白酶抑制剂simeprevir)、与免疫抑制剂如钙调节磷酸酶抑制剂(他克莫司和环孢菌素) 或抗逆转录病毒药物(如依非韦伦 /恩曲他滨 /泰诺福韦 /雷特格韦 /利托那韦)之间无相互作用。
3. 索非布韦是 P-糖蛋白(P-gp) 和乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP) 的底物，应避免与 P-gp 诱导剂溴隐亭和利福布丁联合应用，因其能显著降低索非布韦的血浆浓度而削弱药效。
方法1：以( R) - 2，2-二甲基- 1，3-二氧戊环- 4-甲醛为原料，经 Wittig 反应、高锰酸钠氧化、酯化、氧化、还原、氯代、亲核取代等反应制得 2'-脱氧- 2'-氟-2'-C-甲基尿苷； 以 L-丙氨酸异丙酯盐酸盐为原料，经磷酰化、酯化后再与 2'-脱氧- 2'-氟- 2'-C-甲基尿苷反应制得索非布韦。合成路线如下图所示。
方法2：以( 2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3'，5'-二苯甲酸酯( 6) 为起始原料，于弱酸条件下选择性脱去氮上的保护基，碱性条件下脱去氧上的苯甲酰基，制得关键中间体( 2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(8) ；以 L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、二氯磷酸苯酯和五氟苯酚为原料合成稳定的磷酰胺试剂( 5) ； 磷酰胺试剂选择性对中间体 8 的 5'位羟基进行亲核取代反应得终产物索非布韦。结果与讨论 通过1 H-NMR、13 C-NMR、MS、IR 及 mp 对索非布韦进行了结构确证，HPLC 检测质量分数达 99. 6%，以原料 6 计算，总收率为 14. 97%
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