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丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等途径传播，据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，估计约1.7~2.0亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。曾经，丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC），对患者的健康和生命危害极大，成为严重的社会和公共卫生问题。
传统的慢性丙型病毒性肝炎标准治疗方案为聚乙二醇（polyethylene glycol,PEG）干扰素α（interferon α, IFN α）联合利巴韦林（ribavirin, RBV），但其不良反应明显、治疗周期长且患者依从性差，治愈率仅有44%~77%，临床应用受限。2013 年，索非布韦（又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi）的出现改变了这一现状，以其作为基础的治疗方案，在基因2，3，4 型HCV 感染患者中，12周疗程治愈率达90%以上，而在基因1 型患者中，联合使用其他直接抗病毒药物的持续病毒学应答率也在95%以上。一经上市就达到110亿美元的年销售额，成为丙肝治疗史上名副其实的具有里程碑的意义的明星药物，据估计，这项药品问世后已经治愈了80多万名患者。
本文就索非布韦药物的结构、作用机制及临床应用等进行简单介绍，为我国直接抗病毒药物治疗肝炎的研究提供些微参考，对于乙肝药物的研发或许也是一种启发。
索非布韦最早是由Pharmasset公司的Michael Sofia博士团队主导开发的，后被吉利德（Gilead）在2011年以110亿美元收购，成为全球首个获批用于丙型病毒性肝炎的全口服治疗方案药物。2013年12月6日经美国FDA批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局 (EMEA) 批准在欧盟各国上市。
研究表明，索非布韦是以NS5B 为靶点的核苷酸前药，它首先在肝脏中转化为药物活性成分--尿苷三磷酸类似物（GS-461203），然后通过结合尿嘧啶核苷抑制RNA 依赖性RNA 聚合酶活性，并通过充当“链终止子”阻碍HCV RNA 的合成。NS5B 聚合酶是HCV病毒从单链RNA合成双链RNA过程中必需的关键酶，它具有3 个结构域 [即拇指（thumb）、手指（fingers）和手掌（palm）]和多个变构位点（分别为Thumb I、Thumb II、Palm 等），其中活性中心位于手掌区，如图2所示。
图2 NS5B聚合酶结构
已报道的索非布韦的临床试验主要有NEUTRINO、FISS10N、P0SITR0N、FUS10N、VALEN CE等多项。以2017年2月19日，Gilead 在第26届亚太肝脏研究学会年会上公布的索非布韦治疗中国基因1，2，3，6型慢性丙肝患者的III期临床研究数据为例。这项III期研究在中国26家医院招募了389例患有代偿性肝硬化或无肝硬化的丙型肝炎患者，根据他们的基因型和干扰素适用性，评估了索非布韦与利巴韦林（RBV）在有/无聚乙二醇干扰素（PegIFN）条件下，治疗中国基因1，2，3，6型慢性丙肝患者的效果。具体治疗方案、治疗周期和接受意向治疗的SVR12治愈率结果显示（图3），所有治疗组均实现了90%以上的治疗后12周持续病毒学应答率（SVR12），达到这个标准的患者被视为丙型肝炎病毒感染已被治愈。上述疗法对难治、经治和肝硬化患者群体有效。在治疗组中，对于经治患者，SVR12为94%（n = 217/231），对于肝硬化患者，SVR12为93%（n = 142/153）。
图3 国内III期临床结果
参与研究的患者均进行了基线病毒基因序列检测，相当比例的患者存在基线耐药相关变异，（NS5A变异：48%，n = 182/383；NS5B变异：0.2%，n = 1/380）。但这些基线变异并未影响索非布韦的治疗结果，在病毒学复发患者中也未观察到由治疗出现的耐药情况。上述疗法的耐受性良好，安全性方面与聚乙二醇干扰素和利巴韦林的已知副作用相一致。共计有3名患者因不良反应停止治疗，10名患者出现严重不良反应。最常见的不良反应为血液学异常、发热和网织红细胞计数增加。
目前，基于索非布韦的更强效丙肝新药—Epclusa（索非布韦加维帕他韦），可以通杀丙肝所有基因型，治愈率可达99%，基本预示着丙肝病毒已被人类彻底攻克。