当前位置: 首页 > CAS号数据库 > 118864-75-8 > 118864-75-8 / (S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉

手机扫码访问本站

微信咨询

118864-75-8 / (S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉

【背景及概述】[1][2][3]

(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉,其CAS号为118864-75-8,是生产索非那新 (Solifenacin)的重要中间体,其手性纯度、异构体杂质直接影响索非那新的手性纯度、异 构体杂质的含量,从而直接影响索非那新药物的疗效。索非那新的化学名称为1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-8-基-(1S)-1-苯基-3,4-二氢- 1H-异喹啉-2-甲酸酯,其CAS号为242478-37-1,是一种选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂,临床用 于治疗有尿急、尿频症状的膀胱过度活动症,是一种泌尿系统解痉药。(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉化学式C15H15N,分子量209.28600,熔点96-98ºC,密度1.065 g/cm3,沸点338.4ºC at 760mmHg,闪点166.9ºC,折射率1.589,蒸气压9.87E-05mmHg at 25°C。如果吸入,请将患者移到新鲜空气处;如果皮肤接触,应脱去污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤,如有不适感,就医;如果眼晴接触,应分开眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗,并立即就医;如果食入,立即漱口,禁止催吐,应立即就医。对保护施救者的忠告如下:将患者转移到安全的场所,咨询医生,如果条件允许请出示此化学品安全技术说明书给到现场的医生看。若泄露,小量泄漏尽可能将泄漏液体收集在可密闭的容器中,用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收,并转移至安全场所,禁止冲入下水道;若大量泄漏,构筑围堤或挖坑收容,封闭排水管道,用泡沫覆盖,抑制蒸发,用防爆泵转移至槽车或专用收集器内,回收或运至废物处理场所处置。

【合成】[1]

向L-酒石酸1726mg(11.5mmol,1当量)、甲醇10mL形成的溶液中滴加 消旋体1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(消旋体原料)2750mg(化学纯度87.4质量 %,11.5mmol)的甲醇溶液10mL,冷却至5℃,析出晶体。搅拌1小时,然 后减压过滤除去析出的(R)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉/L-酒石酸的盐的晶体 (R型酒石酸盐的晶体)。测定得到的母液中的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉S 型原料的光学纯度,为83%e.e.。向其中加入水20mL,减压蒸馏除去甲醇。 向得到的溶液(19.65g)中加入30质量%氢氧化钠水溶液直至pH12,析出晶 体。冷却至5℃,搅拌30分钟,然后减压过滤晶体,用水20mL清洗,真空 干燥得到(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(S型原料)的白色晶体(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1092mg,化学 纯度93质量%,4.83mmol,收率42摩尔%,光学纯度82%e.e.)。

【检测】[2]

一种(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的检测方法,采用高效液相色谱法进行检 测,检测步骤如下:

1) 分别适量称取(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉、(R)-1-苯基-1,2,3,4-四氢 异喹啉这两种相应的工作品,并置于同一容量瓶中,用稀释液进行溶解定容,配制成一定浓 度的系统适应性试验溶液;进一步地,所述系统适应性试验溶液的浓度为0.8~1.2mg/ml; 进一步优选地,所述系统适应性试验溶液的浓度为1.0mg/ml。

2) 取适量的供试品,精密称定,加稀释液稀释制成每1ml约含1mg的溶液,配制成 供试品溶液,可以理解为所述供试品溶液的浓度为0.8~1.2mg/ml;

3) 精密量取系统适应性试验溶液,注入液相色谱仪,进样量为15~25μl,进一步 优选地,所述进样量为20μl,记录色谱图。理论板数按(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉计 算应不低于5000,异构体峰之间的分离度应不小于1.5。其色谱条件如下:色谱柱:chiralcel OD-H;进样量:15~25μl;流速:0.8~1.2ml/min;柱温:10~40℃;检测波长:228~232nm;流动相:正己烷:异丙醇:二乙胺,其体积比为(480~520):(6~10):1;稀释液:正己烷:异丙醇:二乙胺,其体积比为(40~60):(40~60):0.2;检测器:紫外检测器。

【应用】[3]

(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉可用于制备索非那新。琥珀酸索利那新(SolifenacinSuccinate),CAS号242478-38-2,化学名1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-8-基-(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸酯丁二酸盐,是日本Astellas公司研发的选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂,2004年首次在荷兰、德国、英国及丹麦上市,2009年在中国上市,迄今已在全球50多个国家和地区上市销售,已成为欧洲、美国和日本市场膀胱过度活动症(OAB)治疗的重要药物,受到多个权威机构和指南的推荐。其制备如下:采用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(I)在有机碱(弱碱)条件下与三光气反应缩合得到(S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酰氯(II),化合物II可不经分离,通过一锅法直接在有机碱催化下加热,与(R)-3-奎宁环醇进行缩合反应,得到索利那新(III),再与琥珀酸成盐制得琥珀酸索利那新(IV)。

(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉

【主要参考资料】

[1] 森耕平;西山章. (S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法. CN200980150249.8,申请日2009-12-14

[2] 蒙发明;曹欢燕;徐亮;邓超芹;俞伟文;樊志麒.一种(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的检测方法. CN201711085960.2,申请日2017-11-07

[3] 李立威;严少康;李立;刘娥;许立群.一种琥珀酸索利那新的合成方法. CN201410752580.X,申请日2014-12-11