118-93-4 / 2′-羟基苯乙酮的合成方法及应用

背景及概述^[1]

2'-羟基苯乙酮又名邻羟基苯乙酮，邻羟基苯乙酮是重要的医药和精细化工中间体。如可以作为合成查尔酮类化合物的原料。在医药、农药等精细化工产品的研制和工业生产中具有广泛的用途，它是心律平、普罗帕酮、利胆药的关键中间体。

制备^[1]

关于邻羟基苯乙酮的合成，曾有相关的报道。王国喜(《中国医药工业杂志》， 1999，30(5)，232-233)报道了以苯酚为原料，和乙酸酐反应生成酯，然后在 二硫化碳溶剂下进行Fries重排得到邻羟基苯乙酮和对羟基苯乙酮，其比例为 2∶3。该方法的缺点是用二硫化碳作溶剂，其有刺激性气味，易挥发，毒性较大， 处理不方便，并且得到的邻羟基苯乙酮的收率只有33％。

另外杨定乔等(《有机化学》，2002，22(4)，275-278)报道了无溶剂反应来合成羟基苯乙酮的方法，乙酸苯酚酯在无水三氯化铝条件下加热进行Fries重排得到邻对位的羟基苯乙酮，其比例约为1∶1，但该方法的缺点是反应混合物比较粘稠，搅拌困难，使得反应难以进行，易碳化。2005年，Sanjay Bhar等(《Synthetic Communications》，2005，35(9)，1183-1188)人报道了以缩氨基脲为原料，在磷酸存在下，通过水解反应得到邻羟基苯乙酮。该方法原料价格昂贵，不易制备，不利于大规模生产。2007年，Ghiaci等(《Applied Catalysis A：General》，2007，320，35-42)人报道了在H3PO4/TiO2-ZrO2催化剂下，以苯酚为原料，乙酸乙酯为酰化试剂，于200-400℃进行气态反应得到邻羟基苯乙酮，收率为96.8％。该方法所用的催化剂较难制备，而且又要在很高的温度下进行反应，不易操控，不适于工业化应用。

CN200810061619提供一种操作简便，成本低，安全性好，收率较高，易于工业化生产的合成邻羟基苯乙酮的方法。本发明的合成邻羟基苯乙酮的方法，包括以下步骤：

1)4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的合成

在反应器中将扑热息痛溶于有机溶剂中，同时加入弱碱，弱碱与扑热息痛 的摩尔比为1∶0.5～3，然后加入酰化试剂，酰化试剂的用量为扑热息痛的摩尔 数的1-6倍；在0℃至回流温度下反应3-36小时后，蒸除有机溶剂，加入水， 抽滤得4-乙酰胺基苯酚乙酸酯固体产物；

2)2-羟基-5-乙酰胺基苯乙酮的合成

在反应器中将步骤1)的4-乙酰胺基苯酚乙酸酯溶于有机溶剂中，同时加入 路易斯酸催化剂，其用量为4-乙酰胺基苯酚乙酸酯的摩尔数的1-10倍，在20-180 ℃下反应1-18小时，冷却，过滤，重结晶得到2-羟基-5-乙酰胺基苯乙酮；

3)2-羟基-5-氨基苯乙酮的合成

将2-羟基-5-乙酰胺基苯乙酮和无机酸按摩尔比1∶5～5∶1加入反应器中，于 20℃至回流温度下反应10-200分钟，冷却，用弱碱中和，抽滤，重结晶得到2- 羟基-5-氨基苯乙酮；

4)邻羟基苯乙酮的合成

将2-羟基-5-氨基苯乙酮溶于低级醇中，加入铜盐作为催化剂，于0-100℃下 滴加浓硫酸，滴毕，搅拌5-60分钟；再滴入饱和的亚硝酸钠水溶液，于0-100 ℃下反应0.5-5小时；铜盐∶浓硫酸∶亚硝酸钠∶2-羟基-5-氨基苯乙酮的摩尔比为 (0.005～0.02)∶(2～3)∶(1～2)∶1；然后进行水蒸气蒸馏，馏分用有机溶 剂提取，减压蒸馏得到邻羟基苯乙酮。

本发明的反应方程式如下：

应用 ^[2]

普仑司特(pranlukast)为九十年代中期上市的新型抗哮喘药，是目前国际上广泛注重的三个白三烯受体拮抗剂(LTRAs)之一。普仑司特有一个重要的中间体：8-氨基-2-四氮唑基-4-羰基-苯并吡喃，由8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基-苯并吡喃还原而成。

CN201410229357.7提供一种由2'-羟基苯乙酮制备8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，旨在简化操作，降低成本，提高反应的收率，易于实现产业化生产。本发明的目的通过以下技术方案来实现：8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，以邻羟基苯乙酮为起始原料，先与硝酸进行硝化，生成2-羟基-3-硝基苯乙酮与2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合物，接着用无机碱成盐进行分离提纯，再用酸进行水解得到2-羟基-3-硝基苯乙酮（A-2）；2-羟基-3-硝基苯乙酮（A-2）与氰基甲酸乙酯进行环合反应，生成8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃（A-3），最后与叠氮化钠作用生成8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃（A-6）。

主要参考资料

[1] CN94111457.0一种邻-羟基苯乙酮的制备方法

[2]CN201410229357.7 8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法