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2,5-二氟-4-硝基苯甲酸主要用于医药行业,如可用于:1)合成治疗癌症的梅坦西诺和的衍生物;2)合成p2x7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物;3)合成取代苯并咪唑化合物作为COT激酶抑制剂来治疗发炎和癌症等疾病;4)合成噻二唑化合物作为蛋白质激酶B调节剂。目前开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法,按照下述步骤进行:
(1)溴代反应:向反应容器中加入125g对二氟苯、硫酸560mL,水浴控温到30℃。搅拌下缓慢加入200gN-溴代丁二酰亚胺。加入过程中,温度不要超过40℃。加完后保温反应1h,GC追踪,直到反应结束。反应完后,将反应物倒入冰水中,析出固体,抽滤,得到淡黄色粉末状固体2,5-二氟溴苯188g,收率89%。
(2)硝化反应:向反应容器中加入110g2,5-二氟溴苯,加入浓硫酸450mL,冰水浴控制温度为5度左右,然后加入硝酸钾41g,加完后保温反应1h,GC追踪,直到反应结束。冰水水析,抽滤,滤饼干燥,得到黄色固体121g,收率89%。
(3)氰化反应:向反应容器中加入108g2,5-二氟-4-硝基溴代苯,450mLDMF,控温到150℃,搅拌下缓慢加入60g氰化亚铜固体,加入过程中,温度不要超过155℃,加完后,保温搅拌反应,GC追踪,直到反应结束。反应结束后,将反应产物倒入水中,析出固体,抽滤,加入1,2-二氯乙烷萃取,然后抽滤,分液,旋蒸,干燥,得到白色粉末状固体2,5-二氟-4-硝基苯甲腈54g,收率65%。
(4)水解反应:向反应容器中加入120g氰化物,15%的氢氧化钠溶液340g,搅拌,加热,在95℃左右回流,GC追踪,直到反应结束,稍冷,搅拌下加入盐酸调节溶液pH为1左右,稍冷,倒入冰水中析出固体产物,抽滤,干燥。得到白色固体84g,收率70%。
[1]CN201811422276.3一种2,5-二氟-4-硝基苯甲酸的制备方法