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【背景及概述】[1][2]
甲磺酸多拉司琼 (dolasetron mesilate)，化学名为1H-吲哚-3-羧酸 (2,6,8,9a)- 八氢-3-氧代-2,6-亚甲基-2H-喹嗪-8-基酯单甲磺酸盐，由德国 Hoechst Marion Roussel 公司研发，1997年由 Sanofi-Aventis 公司首次在澳大利亚上市，1998年在美国上市。本品为5-HT3 受体拮抗剂，临床主要用于治疗由化疗、放疗引起的术后恶心及呕吐，止吐作用较盐酸阿扎司琼和盐酸格拉司琼等其他5-HT3 受体拮抗剂作用更强。
【制备】[1]
甲磺酸多拉司琼的合成可以3-环戊烯-1-甲酸甲酯(2)为原料，在四氧化锇和 N- 甲基吗啉-N-氧化物(NMO)作用下，环内双键被氧化为邻二羟基化合物9，经高碘酸钠氧化得二醛10，通过Robinson-Schoepf 反应转化为3-甲氧羰基-7- 氧代-9-氮杂二环[3.3.1]-壬烷-9-乙酸甲酯(4)。2也可经间氯过氧苯甲酸氧化得6-氧杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(3)，3经高碘酸氧化后再通过Robinson-Schoepf反应得4。4 经硼氢化钠还原得3-甲氧羰基-7- 羟基-9-氮杂二环[3.3.1] 壬烷-9-乙酸甲酯(5)，5经二氢吡喃保护羟基得6，环化得到关键中间体(2,6,8,9a)-六氢-8-羟基 -2,6-亚甲基-2H-喹啉-3(4H)-酮(7)，7在四氟硼酸盐和硝基乙烷作用下于-78℃与吲哚-3-羧酸反应制得多拉司琼(8)，总收率为4.6％或7.8％(以2计)。
【药理作用】[2]
（1）药理作用：
甲磺酸多拉司琼及其活性代谢物氢化多拉司琼（MDL-74156）是选择性的5-HT3受体拮抗剂，而对其它已知的5-HT受体没有作用，与多巴胺受体亲和性低。一般认为化疗药物引起小肠嗜铬细胞释放5-羟色胺，5-羟色胺激活位于迷走传出神经上的5-HT3受体引起呕吐反射，从而产生恶心和呕吐。本品作用机制是通过拮抗外周迷走神经末梢和中枢催吐化学感受区5-HT3受体，从而抑制恶心、呕吐的发生。在健康受试者和对照临床试验中观察到甲磺酸多拉司琼可引起急性的、通常是可逆的心电图改变（PR和QTc延长；QRS增宽），多拉司琼的活性代谢物可阻断钠离子通道，与阻断5-HT3受体无关。QTc延长主要是由于QRS波增宽。
多拉司琼可同时延长去极化和复极化时间（后者程度更轻）。ECG改变的频率和幅度随剂量增加而增加（与氢化多拉司琼血浆峰浓度有关而与母体化合物无关）。ECG间期延长通常在6-8小时回到基线，但有些患者可持续24小时。多拉司琼对血压影响轻微或无影响。在健康受试者中（N=64），甲磺酸多拉司琼单次静脉注射达5mg/kg不会影响瞳孔大小或产生有意义的脑电图改变。精神神经系统检查显示甲磺酸多拉司琼也不会改变情绪或注意力。每日多次给药对结肠转运无影响。对血浆催乳素浓度也无影响。
2）毒理作用：
(1)致癌性、致突变性、生殖毒性：
24个月小鼠致癌性研究，雄性小鼠≥150mg/kg/天，肝细胞腺瘤合并肝癌的发生率显著增高（p<0.001）。小鼠口服甲磺酸多拉司琼75、150或300mg/kg/天，是体重50kg，体表面积1.46m2的成人临床推荐剂量（iv. 66.6mg/m2）的3.4、6.8和13.5倍。雄性小鼠75mg/kg/天和雌性小鼠≤300mg/kg/天剂量，没有观察到肝肿瘤增加。24个月大鼠致癌性研究，雄性大鼠口服甲磺酸多拉司琼≤150mg/kg/天（900mg/m2/天，成人推荐剂量的13.5倍）和雌性大鼠口服300mg/kg/天（1800mg/m2/天，成人推荐剂量的24倍），均没有产生肿瘤。甲磺酸多拉司琼在Ames试验、大鼠淋巴细胞染色体畸变试验、中国仓鼠卵巢细胞正向突变试验、大鼠肝细胞非常规DNA合成试验和小鼠微核试验中没有出现遗传毒性。雌性大鼠口服甲磺酸多拉司琼≤100mg/kg/天（600mg/m2/天，成人推荐剂量的9倍）和雄性大鼠≤400mg/kg/天（2400mg/m2/天，成人推荐剂量的36倍），对生育力和生殖能力没有影响。
(2)致畸作用
妊娠大鼠静注≤60mg/kg/天（成人推荐剂量的5.4倍）和妊娠兔静注≤20mg/kg/天（成人推荐剂量的3.2倍）的致畸研究，未发现甲磺酸多拉司琼对大鼠生育力或胎儿有损伤的迹象。然而对孕妇尚没有充分、良好的对照研究。因为动物的生殖研究不能完全准确预测人类的反应，故孕妇应在非常需要时才使用本品。
【适应症】[2]
甲磺酸多拉司琼注射液适用于：
1.预防初次和重复使用致吐性肿瘤化疗包括高剂量顺铂引起的恶心和呕吐。
2.预防手术后恶心和呕吐。与其它止吐药物一样，对术后几乎不可能出现恶心和/或呕吐的患者不推荐使用本品作为常规预防，对必须避免术后恶心和/或呕吐的患者，即使恶心、呕吐发生率低，也推荐使用本品。
3.治疗手术后恶心或呕吐。
【用法用量】[2]
用法：甲磺酸多拉司注射液可以100mg/30秒的速度快速静注或用相容的注射溶媒（0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液）稀释至50ml输注15分钟以上。稀释后的溶液在正常光照条件下室温24小时或冷藏48小时内稳定。甲磺酸多拉司琼注射液不能与其它药物混合使用，输注前后要冲洗输液通道。
推荐剂量：
1.预防肿瘤化疗引起的恶心和呕吐
成人：化疗前30分钟静注单剂量1.8mg/kg甲磺酸多拉司琼注射液；或者大多数患者可以使用固定剂量100mg，静注30秒以上。儿童患者：2-16岁儿童患者建议在化疗前30分钟静注单剂量1.8mg/kg甲磺酸多拉司琼注射液，最大量不超过100mg。2岁以下儿童用药的安全性和疗效尚未确立。甲磺酸多拉司琼注射液与苹果汁或苹果-葡萄汁混合后可用于儿童患者口服，2-16岁儿童患者推荐口服剂量是1.8mg/kg，最大量不超过100mg，在化疗前1小时内口服。稀释后室温下可以保存2小时。老年患者、肾功能衰竭患者或肝功能障碍患者：无需调整剂量。
2.预防或治疗手术后恶心或呕吐
成人：外科手术麻醉停止前约15分钟（预防）或刚出现恶心、呕吐时（治疗）静注单剂量甲磺酸多拉司琼注射液12.5mg。儿童患者：外科手术麻醉停止15分钟或刚出现恶心、呕吐时，2-16岁儿童静注单剂量甲磺酸多拉司琼注射液0.35mg/kg，最大量不超过12.5mg。2岁以下儿童用药的安全性和疗效尚未确立。
甲磺酸多拉司琼注射液与苹果汁或苹果-葡萄汁混合后可用于儿童患者口服，2-16岁儿童患者推荐口服剂量是1.2mg/kg，最大量不超过100mg，在术前2小时内口服。稀释后室温下可以保存2小时。老年患者、肾功能衰竭患者或肝功能障碍患者：无需调整剂量。
【药物相互作用】[2]
因为氢化多拉司琼可通过多种途径消除，多拉司琼和氢化多拉司琼与化疗或外科常用药物之间出现临床意义的药物相互作用可能性小。一般与其它药物可能的相互作用是延长QTc间期。多拉司琼与西米替丁（细胞色素P-450非选择性抑制剂）合用7天时，氢化多拉司琼的血浓度升高24%，而与利福平（细胞色素P-450有效诱导剂）合用7天时，氢化多拉司琼的血浓度则降低28%。甲磺酸多拉司琼与化疗和外科使用的药物合用是安全的。与其它延长心电图间期的药物一样，患者应用延长心电图间期尤其是QTc间期的药物应谨慎。服用呋噻米、硝苯地平、地尔硫卓、ACE抑制剂、异博定、格列本脲、普萘洛尔和各种化疗药物的患者，不影响氢化多拉司琼的清除率。当甲磺酸多拉司琼与阿替洛尔一起静注时，氢化多拉司琼的清除率降低约27%。甲磺酸多拉司琼不影响患者的麻醉恢复时间。甲磺酸多拉司琼不抑制化疗药物顺铂、5-氟尿嘧啶、阿霉素和环磷酰胺在鼠模型的抗肿瘤活性。
【注意事项】[2]
已经或可能发展为心脏传导间期尤其是QTc间期延长的患者应慎用：包括低血钾或低血镁患者、服用后可能引起电解质异常的利尿药患者、先天性QT综合征患者、服用抗心律失常药物或可导致QT延长的其它药物的患者和高剂量蒽环类抗生素治疗累积的患者。本品可能引起心电图间期的变化（PR、QTc、JT延长，QRS波增宽），变化的幅度和频率与活性代谢物的血中浓度有关，这些变化随血药浓度降低而有自限性。有些患者的间期延长达24小时或更长，间期延长可导致包括心脏传导阻滞或心律失常的心血管后果（报道罕见）。
有报道，1例接受本品200mg预防术后恶心和呕吐的61岁女性患者，术中心律监护发现心脏传导异常（完全性心脏传导阻滞），该患者同时还服用了维拉帕米；1例接受安慰剂的病人也出现完全性心脏传导阻滞类似事件；1例66岁Ⅳ期非霍杰金氏淋巴瘤男性患者，接受本品1.8mg/kg（119mg）静注后6小时突然死亡，该患者存在其他潜在危险因素包括大量接触阿霉素和环磷酰胺。接受过其它选择性5-HT3受体拮抗剂的患者有交叉过敏反应的报道，但应用甲磺酸多拉司琼没有发现此类反应。
【主要参考资料】
[1]郭跃龙, 胡振, 易超,等. 甲磺酸多拉司琼的合成[J]. 中国医药工业杂志, 2012, 43(8):651-653.
[2]甲磺酸多拉司琼注射液说明书.